Nuovo modello di Danio rerio consente di ampliare le conoscenze sul melanoma
Raf-Mek-Erf
Nel Regno Unito e in Svizzera alcuni scienziati sono riusciti a identificare un percorso di segnalazione – ovvero PI3K (fosfoinositide 3-chinasi) – che potrebbe rappresentare un target ottimale per la cura del melanoma aggressivo. I risultati, ottenuti sulla base di uno studio condotto sul Danio rerio trasparente, sono stati pubblicati sulla rivista Disease Models and Mechanisms.
Il melanoma cutaneo è un tumore aggressivo della cute che colpisce un numero sempre crescente di persone in Europa settentrionale, in America settentrionale e in Australia. L’incidenza di questo tipo di tumore presenta, infatti, valori di crescita maggiori rispetto a quelli di qualsiasi altra neoplasia. Solitamente, per “curare” questo tipo di tumore è necessario asportarlo chirurgicamente. Tuttavia, quando il tumore si diffonde ad altri organi, come accade nel 20% dei casi, l’aspettativa di vita dei pazienti colpiti si riduce a circa 6 mesi. Secondo i ricercatori “vi è la pressante necessità di comprendere la base molecolare della patologia, in modo da poter sviluppare cure più efficaci”.
Un complesso gruppo di segnali, che si sviluppano lungo numerosi percorsi, indirizzano la cellula a scindersi, a migrare oppure a morire. I tumori derivano frequentemente da una mutazione di questi segnali e dalla conseguente cessazione delle loro normali funzioni.
Il team di ricerca, composto da scienziati dell’università di Manchester (Regno Unito) e dall’ospedale universitario di Zurigo (Svizzera) hanno esaminato due molecole di segnalazione nel Danio rerio (conosciuto anche come Pesce zebra), ovvero la molecola Raf, che è attivata pressoché nella totalità dei tumori benigni e maligni che coinvolgono i melanociti (cellule responsabili della pigmentazione), e PI3K, attivata nella maggior parte dei melanomi. Entrambe queste molecole sono collegate al percorso di segnalazione Ras. L’obiettivo perseguito dai ricercatori era di definire il ruolo svolto da Raf e PI3K in due percorsi di segnalazione Ras “deregolamentati” legati allo sviluppo della neoformazione pre-tumorale.
I ricercatori ritengono che i melanociti dei pesci presentino diverse analogie con i melanociti degli esseri umani e che le variazioni che interessano le cellule del melanoma del Xiphophorus (una specie di pesce tropicale d’acqua dolce) siano molto simili alle cellule del melanoma che colpisce gli esseri umani. È importante notare che negli esperimenti condotti in passato sul Danio rerio (un’altra specie di pesce d’acqua dolce) è stato dimostrato che la presenza di un percorso di segnalazione collegato alla molecola Raf è sufficiente per avviare una formazione neoplastica all’interno dei melanociti.
Per ampliare la comprensione di questi due percorsi deregolamentati i ricercatori hanno messo a punto diversi modelli di Danio rerio in modo da analizzare il tipo di melanoma il cui percorso di segnalazione Ras erano disturbati da vari fattori. I ricercatori hanno scoperto che puntare un Ras cancerogeno (HRAS G12V) sui melanociti dei pesci è sufficiente a causare la formazione di una neoplasia maligna. Gli stessi hanno successivamente analizzato a quali percorsi di segnalazione Ras era imputabile l’avvio del processo di formazione neoplastica e a quali era invece imputabile lo sviluppo della malignità di quest’ultima. Questo studio ha evidenziato che il percorso Raf-Mek-Erk può innescare la neoplasia a carico dei melanociti, mentre è necessario PI3K per favorire lo sviluppo della malignità in questo tipo di cellule.
Il Danio rerio utilizzato negli esperimenti ha reagito alle variazioni di segnalazione in modo molto analogo a quello degli esseri umani. È interessante notare che nella discendenza dei pesci mutanti è stata osservata una crescita abnorme dei melanociti, simile a quella riscontrata nella sindrome FAMM (familial atypical mole and melanoma) che affligge gli esseri umani. Mediante la produzione di altre molecole di segnalazione nel Danio rerio, i ricercatori sono riusciti a identificare il percorso che riduce gli effetti delle mutazioni Ras sullo sviluppo del tumore.
Il nuovo modello di Danio rerio rappresenta uno strumento molto vantaggioso per lo studio della tumorigenesi nelle creature viventi. Oltre ad altri vantaggi caratteristici offerti dal Danio rerio (che è un pesce di piccole dimensioni, trasparente, facile da far riprodurre e da allevare) il modello potrebbe rivelarsi un mezzo di grande utilità per ampliare le conoscenze sui meccanismi alla base del melanoma cutaneo e per lo sviluppo – si auspica – di nuovi farmaci.
Per maggiori informazioni, visitare:
Disease Models and Mechanisms:
Company of Biologists:
Fonte: Disease Models and Mechanisms; Company of Biologists
Documenti di Riferimento: Michailidou, C., et al. (2009) Dissecting the roles of Raf- and PI3K-signalling pathways in melanoma formation and progression in a zebrafish model. Disease Models and Mechanisms. DOI:10.1242/dmm.001149
