Identificato un nuovo meccanismo di riparazione del DNA nelle cellule

Un team internazionale di ricercatori ha scoperto un nuovo modo in cui il DNA ripara se stesso, si tratta di un processo che non solo protegge il genoma ma che previene lo sviluppo del cancro. Le scoperte, pubblicate sulla rivista Nature, mostrano come gli elementi di meccanismi noti si combinano con un secondo metodo non collegato il cui contributo alla riparazione del DNA era prima sconosciuto.

Queste scoperte sono un risultato del progetto CHEMORES (“Meccanismi molecolari alla base di resistenza alla chemioterapia, fuga terapeutica, efficacia e tossicità”), finanziato dall’UE, che ha come obiettivo il miglioramento della cura del cancro ottenendo una maggiore conoscenza dei meccanismi della resistenza alla chemioterapia. Sostenuto con 8,71 milioni di euro in finanziamenti, CHEMORES fa parte dell’area tematica “Scienze della vita, genomica e biotecnologia per la salute” del Sesto programma quadro (6° PQ).


Secondo gli autori, le proteine tipo alchiltransferase (ATL) controllano il nuovo metodo di riparazione del DNA. La struttura e la funzione delle ATL era rimasta un mistero e i ricercatori le avevano identificate solo in lieviti e batteri. Ma le ALT esistono anche nell’anemone di mare – un organismo multicellulare – hanno dichiarato i ricercatori. Quindi questa proteina o i suoi cugini, in termini di attività di riparazione, potrebbe esistere in altre specie come gli umani, hanno aggiunto.

“Abbiamo trovato un collegamento tra i processi di riparazione del DNA conosciuti di cui non si sapeva niente,” ha spiegato il professor John Tainer dello Skaggs Institute for Chemical Biology presso lo Scripps Research Institute negli Stati Uniti, che ha condotto questo studio. “Questo cambia le carte in tavola e ci dà qualcosa di importante da ricercare nei casi di cancro resistenti alla chemioterapia.”

Fonti esterne, comprese la luce ultravioletta (UV) e le radiazioni, danneggiano il DNA di una cellula, come lo danneggiano le attività continue all’interno della cellula. I ricercatori hanno detto che la maggior parte dei danni riguarda le basi del DNA di adenina, citosina, guanina e timina che si accoppiano dentro la doppia elica del DNA (adenina e timina, citosina e guanina).

Secondo i ricercatori, si possono usare vari metodi per modificare chimicamente queste basi. Un modo è tramite alchilazione; un gruppo alchilico (o “addotto”) viene trasferito su una base di guanina. Una volta che ciò accade, un legame di idrogeno che tiene citosina e guanina viene rimosso, aumentando efficacemente la probabilità che la timina sia inserita attraverso la guanina durante la replicazione del DNA.

Un gene mutato emerge quando il DNA si replica con questo errore di “transizione”, che a sua volta altera l’informazione, e potrebbe portare a risultati dannosi tra cui il cancro o la morte della cellula. Un esempio è il fumo di sigaretta che si attacca alla guanina. È a questo punto che entra in azione il meccanismo di riparazione del DNA.

Lo studio ha mostrato che il processo di riparazione del DNA che rimuove le “lesioni” tossiche si chiama “riparazione della base” e usa la proteina 06-alchilguanina DNA-alchiltransferase (AGT) per rimuovere il gruppo alchilico prima che il DNA si replichi. Quello che succede – secondo i ricercatori – è che la proteina inserisce un “dito chimico” dentro il DNA per spingere la guanina danneggiata fuori dalla struttura ad elica del DNA, in modo che il suo addotto sia esposto e possa essere trasferito dalla guanina ad una parte della struttura della sua proteina. La guanina si ripara e si riunisce con la citosina con tre legami di idrogeno che le collegano.

I ricercatori hanno spiegato che mentre si pensa che la AGT agisca da sola, la riparazione per escissione dei nucleotidi (nucleotide excision repair o NER) usa una serie di proteine nel suo percorso. Questa riparazione avviene quando grossi addotti che sono attaccati alle basi alterano la forma levigata dell’elica del DNA. A questo punto entrano in scena un gruppo di proteine che rimuovono il rattoppo di basi compreso l’addotto; il polimerasi del DNA (un enzima che catalizza la formazione di nuovo DNA a partire da un filo di DNA esistente) si attiva, riempie il vuoto e aggiunge la base corretta.

“L’espulsione di una base tramite ATL è come un interruttore che attiva il percorso del NER, che in seguito rimuove l’addotto alchilico dalla guanina,” ha detto la prima autrice Julie Tubbs dello Scripps Research. “Crediamo quindi che un ATL agisca da ponte che collega i due meccanismi di riparazione del DNA ‘base e NER’ “, ha aggiunto. “È un meccanismo sorprendentemente generale per incanalare uno specifico danno della base nel processo generale NER.”

Allo studio hanno partecipato anche ricercatori provenienti dall’università di Manchester e dall’università di Newcastle-upon-Tyne nel Regno Unito.


Per maggiori informazioni, visitare:

Nature:
http://www.nature.com/nature

CHEMORES:
http://www.chemores.org

Fonte: Scripps Research Institute; Nature
Documenti di Riferimento: Tubbs, J.L., et al. (2009) Flipping of alkylated DNA damage bridges base and nucleotide excision repair. Nature 459:808-13. DOI: 10.1038/nature08076.