Virus epatite C: terapia antivirale può annientare l’HCV senza Interferone

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BOSTON – La prima sperimentazione clinica di farmaci antivirali diretti contro il virus dell’epatite C (HCV), senza interferone è stata un successo, dicono i ricercatori, anche se la FDA attualmente non permette una simile strategia negli Stati Uniti.

Una combinazione di due farmaci antivirali di sperimentazione, un inibitore della proteasi HCV e l’altro obiettivo della polimerasi dell’HCV, portato a drastiche riduzioni dei carichi virali nel corso di una prova pilota di 13 giorni, secondo Edward Gane, MD, di Auckland Studi clinici a Auckland, Nuova Zelanda, dove lo studio ha avuto luogo.
Sviluppatore I farmaci ‘di piombo, Roche, ha annunciato che la sperimentazione di fase II sarebbe cominciata all’inizio del 2010. Ma per ora, gli studi devono essere condotti al di fuori degli Stati Uniti a causa di una politica FDA richiede test anti-droga HCV per includere l’interferone-alfa.
Insieme con ribavirina (Rebetol), l’interferone è l’unico agente al momento dimostrato per controllare l’infezione da HCV. L’FDA ritiene che sia etico negare da pazienti infetti, anche se i ricercatori vicino alla situazione ha detto Roche stava parlando con l’agenzia di rilassarsi il suo atteggiamento.
Gane, parlando qui presso l’Associazione americana per lo studio della riunione annuale Liver Diseases ‘, ha riferito i dati da un placebo-controlled trial di Fase Ib chiamato INFORM-1, test vari regimi di dosaggio di due farmaci per via orale co-sviluppato da Roche e di due altre società .

Si spiega che i pazienti che si trattano solo con diretti agenti antivirali senza interferone è pratica a rischio e potrebbe provocare la resistenza ai farmaci che altrimenti potrebbero rimanere efficace.

The drugs were RG7128, a nucleoside agent inhibiting the HCV polymerase enzyme, and RG7227, a small-molecule compound that inhibits the virus’s protease enzyme. La droga era RG7128, un agente nucleosidico inibendo l’enzima polimerasi HCV, e RG7227, una piccola molecola che inibisce l’enzima proteasi del virus.

Si noti che questo studio è stato pubblicato un abstract e presentato in una conferenza. Questi dati e le conclusioni dovrebbero essere considerate preliminari fino al pubblicato in un giornale peer-reviewed.

Gane said the combination was attractive for several reasons. Gane ha detto la combinazione è stata interessante per diversi motivi. The differing targets and mechanisms discourage development of resistance, and in vitro studies confirmed that RG7128 suppressed emergence of resistance to the protease inhibitor. Gli obiettivi diversi e di scoraggiare lo sviluppo di meccanismi di resistenza, e studi in vitro hanno confermato che RG7128 repressa comparsa di resistenza agli inibitori della proteasi.

Non c’è resistenza crociata tra le molecole, ha aggiunto, e le droghe sono diverse vie di eliminazione e segni di interazione farmacocinetica o di tossicità che si sovrappongono.

The clinical study encompassed seven treatment arms, four of which involved RG7128 given twice daily and RG7227 three times daily in treatment-naive patients. Lo studio clinico comprendeva sette bracci di trattamento, quattro dei quali coinvolti RG7128 somministrato due volte al giorno e RG7227 tre volte al giorno in pazienti naive al trattamento. Gane reported results from those regimens earlier this year at a European liver disease meeting. Gane riportati i risultati di tali regimi all’inizio di quest’anno in una riunione europea delle malattie del fegato.

He focused his presentation here on the other three treatment arms, in which both drugs were given twice daily and the 30 patients involved included people who had previously shown incomplete (partial or relapsing) or null responses to standard treatment with interferon and ribavirin as well as previously untreated patients. Ha focalizzato la sua presentazione qui sugli altri tre bracci di trattamento, in cui entrambi i farmaci sono stati somministrati due volte al giorno e 30 pazienti coinvolti erano persone che avevano in precedenza dimostrato incomplete (parziale o recidivante) o null risposte al trattamento standard con interferone e ribavirina, nonché pazienti non trattati in precedenza.

Eight patients in each group received active drugs for 13 days, and two received placebo pills. Otto pazienti in ciascun gruppo hanno ricevuto farmaci attivi per 13 giorni, e due pillole placebo. The RG7128 dose was 1,000 mg twice daily in all groups. La dose RG7128 era di 1.000 mg due volte al giorno in tutti i gruppi. RG7227 was given at 600 mg twice daily to the incomplete initial responders, while those with null responses or who were treatment-naive received 900 mg twice daily. RG7227 è stato somministrato a 600 mg due volte al giorno al responder iniziale incompleta, mentre quelli con risposte nulle o che erano naive al trattamento hanno ricevuto 900 mg due volte al giorno.

Median reductions in HCV viral loads from baseline, measured in log 10 increments on day 13, were as follows: Riduzione mediana in carica virale rispetto al basale, misurato nel registro incrementi di 10 giorni su 13, sono stati i seguenti:

* Incomplete initial responders: 4.0 (range 2.5 to 6.0) Incompleti responders iniziale: 4,0 (da 2,5 a 6,0)
* Null initial responders: 4.9 (range 3.5 to 5.3) Responders Null iniziale: 4,9 (range 3,5-5,3)
* Treatment-naive: 5.1 (range 3.0 to 5.9) Naive al trattamento: 5,1 (range 3,0-5,9)

Gane said half of the previously-treated patients in both groups had viral loads suppressed below the lower limit of quantification. Gane ha detto la metà dei pazienti precedentemente trattati in entrambi i gruppi avevano una carica virale soppressa sotto del limite inferiore di quantificazione. This level of virologic response was seen in seven of eight treatment-naive patients. Questo livello di risposta virologica è stata osservata in sette degli otto pazienti naive al trattamento.

HCV RNA non era rilevabile in cinque pazienti naive al trattamento, due dei responder nulla, e uno dei responder parziali.

Gane said there was no evidence of resistance to the drugs in any of the seven INFORM-1 treatment groups. Gane detto che non c’era alcuna prova di resistenza ai farmaci in una delle sette INFORM-1 gruppi di trattamento. Adverse effects did not appear to differ between placebo and the active drug, although the study was not powered to detect differences. Gli effetti avversi non sembrano differire tra il placebo e il farmaco attivo, anche se lo studio non è stato dimensionato per rilevare le differenze. No severe adverse events were noted, Gane said. Non gravi eventi avversi sono stati notati, Gane detto.

Scott Friedman, MD, president of AASLD and a hepatologist at Mount Sinai School of Medicine in New York City, said the prospect of an interferon-free, all-oral drug regimen for HCV was intriguing. Scott Friedman, MD, presidente di AASLD e un epatologo presso il Mount Sinai School of Medicine di New York City, ha detto che la prospettiva di un interferone-free, all-regime farmacologico per via orale per HCV è intrigante.

“Interferon is a nasty drug,” he said, adding that patients with advanced disease often can’t tolerate it. “L’interferone è un farmaco brutta”, ha detto, aggiungendo che i pazienti con malattia avanzata, spesso non può tollerare.

On the other hand, Friedman said, there is some chance that treatment based solely on direct antiviral drugs could provoke resistance to those agents — resistance that would not develop if interferon were also given. D’altra parte, Friedman ha detto, vi è qualche possibilità che la terapia basata esclusivamente su diretto farmaci antivirali potrebbe provocare una resistenza a tali agenti – resistenza che non avrebbero sviluppato, se l’interferone sono stati assegnati.

That outcome could leave patients worse off, even taking the toxicities of interferon into account, he suggested. Tale risultato potrebbe lasciare i pazienti in condizioni peggiori, anche tenendo le tossicità di interferone in considerazione, ha suggerito.

Lo studio è stato finanziato dalla Roche, Pharmasset, e InterMune. Gane non ha segnalato alcun potenziale conflitto di interessi diversi da quelli del finanziamento della ricerca. Diversi co-autori erano dipendenti della Roche, Pharmasset, o InterMune. Friedman segnala rapporti con Exalenz, sanofi-aventis, Axcan, Angion, Intercept, 7TM, Stromedix, e Celera.