Individuato un nuovo gene, responsabile della sindrome di Noonan

E’ stato identificato un nuovo gene (NRAS) responsabile della sindrome di Noonan, una malattia genetica dello sviluppo che colpisce circa un bambino ogni 2.500.

Lo studio, cofinanziato da Telethon e dal recente accordo bilaterale Italia (Istituto Superiore di Sanita’)-USA (National Institute of Health) per la ricerca sulle malattie rare, e’ nato dalla stretta collaborazione tra l’equipe di ricercatori diretti da Marco Tartaglia dell’Istituto Superiore di Sanita’ di Roma, il gruppo guidato da Martin Zenker dell’Universita’ di Erlangen e dell’Universita’ di Magdeburg, e quello di Mohammad Ahmadian dell’Universita’ di Dusseldorf, ed e’ stato pubblicato sulla rivista Nature Genetics. Il dottor Tartaglia, in collaborazione con Bruce Gelb della Mount Sinai School of Medicine di New York, aveva gia’ identificato nel 2001 il primo gene-malattia, responsabile del 50% dei casi di sindrome di Noonan, PTPN11. Nel corso degli ultimi quattro anni, i team diretti dagli stessi due ricercatori avevano identificato altri cinque geni coinvolti in questa malattia (KRAS, SOS1, RAF1, BRAF e SHOC2), tutti codificanti per proteine aventi un ruolo chiave nell’attivazione della medesima via di trasduzione del segnale, la cascata RAS-MAPK.

Con l’identificazione di NRAS la percentuale di pazienti affetti per i quali e’ nota la causa molecolare della malattia ha superato il 75%. I ricercatori hanno studiato un’ampia coorte di pazienti affetti da sindrome di Noonan e privi di mutazioni nei geni precedentemente identificati, scoprendo che NRAS risulta mutato in una piccola percentuale di casi. Questo gene, frequentemente alterato nei tumori, codifica per una proteina intracellulare che svolge un ruolo chiave nella regolazione di processi biologici quali la proliferazione e il differenziamento cellulare. Studi funzionali hanno permesso di dimostrare che le mutazioni di NRAS identificate nello studio promuovono iperattivazione della proteina che porta in ultima analisi disregolazione della via di trasduzione del segnale. Recentemente, mutazioni negli altri geni della famiglia, HRAS e KRAS, sono state individuate rispettivamente in pazienti con sindrome di Costello e sindrome cardio-facio-cutanea, malattie genetiche clinicamente correlate alla sindrome di Noonan. In modo analogo a quanto osservato per le mutazioni germinali di KRAS, anche i difetti di NRAS associati a sindrome di Noonan non coinvolgono residui normalmente mutati nei tumori, suggerendo un diverso ruolo funzionale delle due classi di mutazioni.