Nuovi risultati indicano che la mutazione dello stato del BRAF non influenza l’efficacia del trattamento con Cetuximab

Nuovi risultati indicano che la mutazione dello stato del BRAF non influenza l’efficacia del trattamento con Cetuximab
Il KRAS rimane il marcatore standard per la terapia personalizzata con Cetuximab nel tumore metastatico del colon retto

Darmstadt (Germania), 15 febbraio  2010 – Merck Serono, una divisione di Merck KGaA, Darmstadt, Germania, ha recentemente annunciato che, come emerso nello studio CRYSTAL, Cetuximab ha consentito un miglioramento della sopravvivenza complessiva (OS, Overall Survival) quando associato alla chemioterapia di prima linea con schema di FOLFIRI nei pazienti colpiti da tumore metastatico del colon retto con KRAS non mutato.1 Inoltre, i risultati finali di questo studio comprendono un’analisi del valore predittivo dello stato del BRAF sull’efficacia di Cetuximab ; si tratta di una delle prime analisi ad essere basata su un ampio sottogruppo (n=59) di uno studio prospettico e randomizzato nel trattamento di prima linea. L’analisi indica che anche i pazienti con tumori con KRAS non mutato e BRAF mutato beneficiano del trattamento con Cetuximab1; quindi, il KRAS rimane l’unico marcatore di risposta al farmaco validato e clinicamente predittivo2.
I risultati di questo studio sono stati presentati durante l’American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) del 2010, svoltosi ad Orlando.

“E’ chiaro che la sopravvivenza globale è un risultato di importanza fondamentale nei tumori metastatici del colon-retto, per cui è estremamente soddisfacente raggiungere questo risultato nei pazienti colpiti da tumori con KRAS non mutato” ha commentato il Professor Claus-Henning Köhne, Head of the Department of Oncology and Hematology, Klinikum Oldenburg, Germania che ha presentato i risultati di un’analisi aggregata degli studi CRYSTAL e OPUS. “E’ inoltre interessante anche l’analisi in base alla quale il BRAF non è un elemento predittivo dell’efficacia di Cetuximab, poiché conferma il ruolo attuale del KRAS come unico biomarcatore predittivo dell’efficacia del farmaco.”

I risultati finali del CRYSTAL1
Nei pazienti colpiti da tumori con KRAS non mutato (n=666), che assumono Cetuximab in associazione a FOLFIRI:
·         La OS mediana è stata di 23,5 mesi rispetto ai 20,0 mesi di quelli trattati con la sola chemioterapia (Hazard Ratio [HR] 0,796; p=0,0093)
·         Il rischio di progressione della patologia è stato ridotto del 30,4% (HR 0,696; p=0,0012)
·         La probabilità di ottenere una risposta del tumore è complessivamente raddoppiata (Odds Ratio [OR] 2,0693; ORR 57,3% vs. 39,7%; p<0,0001)
Nei pazienti KRAS/BRAF non mutati (n=566):
·         L’associazione di Cetuximab con FOLFIRI ha portato a miglioramenti nella percentuale complessiva di risposta (Overall Response Rate, ORR) (61,0% vs. 42,6%; p<0,0001) e la sopravvivenza libera da progressione della malattia (Progression Free Survival, PFS) (10,9 vs. 8,8 months; p=0,0016)

L’analisi aggregata CRYSTAL/OPUS3
Questa analisi è stata disegnata per valutare la sopravvivenza complessiva (OS), la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) e la percentuale complessiva di risposta (ORR) nelle popolazioni combinate CRYSTAL e OPUS di pazienti con tumori con KRAS non mutato (n=845). Tale analisi ha dimostrato che, in relazione all’insieme delle popolazioni dello studio:
·         Il rischio di morte si è ridotto del 19% (HR 0,81; p=0,0062) per i pazienti trattati con Cetuximab più chemioterapia rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia
·         Il rischio di progressione della malattia si è ridotto del 34% (HR 0,66; p<0,0001) per i pazienti trattati con Cetuximab più chemioterapia rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia
·         La probabilità di ottenere una risposta nei pazienti trattati con terapia combinata è più che raddoppiata rispetto a quelli trattati con la sola chemioterapia (tasso di probabilità [OR] 2,16; ORR 57,3% vs. 38,5%; p<0,0001)

Aggiornamento dei risultati OPUS4
I risultati aggiornati dello studio OPUS hanno mostrato che nei pazienti colpiti da tumori con KRAS non mutato (n=82) trattati con Cetuximab e la chemioterapia (FOLFOX4):
·     La OS mediana è stata di 22,8 mesi rispetto ai 18,5 mesi del gruppo di pazienti trattati con la sola chemioterapia (HR 0,855; p=0,3854)
·     Il rischio di progressione della patologia è stato ridotto del 43,3% (HR 0,567; p=0,0064)
·     La probabilità di raggiungere una risposta del tumore si è complessivamente raddoppiata (OR 2,5512; ORR 57,3% vs. 34.0%; p=0,0027)

“Merck Serono ha un ruolo leader nel favorire il progresso della medicina personalizzata attraverso la continua ricerca e sviluppo nell’ambito dei biomarcatori predittivi del tumore metastatico del colon retto,” ha aggiunto il Dr. Oliver Kisker, Senior Vice-President, Global Clinical Development Unit Oncology, Merck Serono. “L’identificazione del biomarcatore KRAS ha rivoluzionato il trattamento di questa patologia, permettendo ai pazienti di ricevere il trattamento più adeguato e di raggiungere risultati migliori.”

Il tumore del colon retto
In Europa, ogni anno, ci sono più di 370.000 nuovi casi di tumore del colon retto, (cifra pari al 13% dell’incidenza totale dei tumori 5), 200.000 dei quali hanno esito fatale. Circa il 25% dei pazienti presenta una patologia metastatica6. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 5%.7

aCRYSTAL:   Cetuximab combined with iRinotecan in first line therapY for metaSTatic colorectAL cancer
bOPUS:          OxaliPlatin and cetUximab in firSt-line treatment of mCRC

Bibliografia
Van Cutsem E, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 281.
Van Cutsem E, Tejpar S. Targ Oncol 2008;3:223–225.
Koehne C, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 406.
Bokemeyer C, et al. ASCO GI Congress 2010. Abstract No: 428.
Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin 2005;55:72–108.
Cunningham D, et al. Eur J Cancer 1993;29A(15):2077–2079.
Macdonald JS. CA Cancer J Clin 1999;49(4):202–219.

Informazioni su Cetuximab
Cetuximab è un anticorpo monoclonale IgG1 di prima classe e ad ampia azione, indirizzato all’EGFR, il recettore del fattore di crescita epidermico. Come anticorpo monoclonale, la modalità di azione di Cetuximab si distingue dai trattamenti chemioterapici standard non selettivi in quanto punta in modo specifico e si lega all’EGFR. Il legame inibisce l’attivazione del recettore ed il successivo processo del segnale di traduzione, che comporta la riduzione sia dell’invasione dei tessuti normali da parte delle cellule tumorali sia l’espansione del tumore a nuovi siti. Si ritiene inoltre che inibisca l’attività sia delle cellule tumorali di riparare al danno causato dalla chemio e radioterapia e di inibire la formazione di nuovi vasi sanguigni all’interno dei tumori, che si traduce nel portare ad una globale soppressione della crescita tumorale.

L’effetto collaterale più comune con Cetuximab è uno sfogo epidermico simile all’acne che sembra essere correlato ad una buona risposta alla terapia. In circa il 5% dei pazienti, reazioni di ipersensibilità possono comparire durante il trattamento con Cetuximab: circa la metà di queste reazioni è severa.
Cetuximab ha già ottenuto l’autorizzazione alla commercializzazione in 77 Paesi. E’ stato approvato per il trattamento del tumore del colon-retto metastatico in 77 Paesi e per il trattamento del tumore della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) in 72 Paesi:

·          Dicembre 2003 (Svizzera), febbraio 2004 (Stati Uniti d’America), giugno 2004 (Unione Europea) e in seguito dagli altri Paesi: per l’uso in associazione con l’irinotecan nei pazienti con un tumore metastatico del colon retto (mCRC, metastatic colorectal cancer) esprimenti l’EGFR che hanno fallito la terapia con irinotecan. Inoltre, Cetuximab è stato anche approvato come agente singolo in altri paesi.

·          Aprile 2006 (Unione Europea) e in seguito altri Paesi: per l’uso in associazione con la radioterapia per il trattamento del tumore localmente avanzato della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN). In altri paesi, Cetuximab è anche approvato come monoterapia nei pazienti con un tumore SCCHN recidivante e/o metastatico che hanno fallito la terapia con chemioterapia.

·          Luglio 2008 (Unione Europea): l’autorizzazione è stata aggiornata per il trattamento dei pazienti che esprimono il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), nel tumore mCRC con KRAS non mutato e come agente singolo nei pazienti che hanno fallito la terapia basata su oxaliplatino e irinotecan e che sono intolleranti all’irinotecan.

·          Luglio 2008 (Giappone): per l’uso in associazione con irinotecan nei pazienti con tumore mCRC che esprime l’EGFR e che hanno fallito la precedente terapia con irinotecan

·          Novembre 2008 (Unione Europea): l’autorizzazione è stata ampliata all’uso in associazione con la chemioterapia a base di platino nei pazienti colpiti da SCCHN recidivante e/o metastatico.

Merck ha acquisito il diritto alla commercializzazione di Cetuximab fuori dagli Stati Uniti e dal Canada da ImClone Systems, una filiale totalmente di proprietà della Eli Lilly and Company, dal 1998. In Giappone, ImClone Systems Incorporated, Bristol-Myers Squibb Company e Merck sviluppano e commercializzano congiuntamente Cetuximab. Merck è attivamente impegnata nell’avanzamento dei trattamenti in oncologia e sta studiando nuove terapie in aree  altamente specialistiche, quali l’uso di Cetuximab nel tumore del colon retto, della testa e del collo a cellule squamose e al polmone non a piccole cellule (NSCLC). Merck ha inoltre acquisito i diritti su un farmaco a base di tegafur-uracile – un chemioterapico orale somministrato con acido folinico (FA) per il trattamento di prima linea del tumore al colon-retto metastatico.

In campo oncologico, inoltre, Merck sta studiando l’uso del vaccino BLP25 liposoma nel trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule. Il vaccino ha ottenuto lo status fast track nel Settembre 2004 da parte dell’FDA. Merck ha ottenuto una licenza esclusiva a livello mondiale da Oncothyreon Inc., Seattle, Washington, USA.

Inoltre, Merck sta sviluppando la cilengitide, che è la prima di una nuova classe di terapie anti-tumore investigazionali chiamate inibitori di integrina a raggiungere la fase III di svilupo; la cilengitide è attualmente studiata per il trattamento di glioblastoma, del SCCHN e del NSCLC. Gli inibitori di integrina sono studiati per colpire il tumore e la sua vascolarizzazione.

Informazioni su Merck Serono
Merck Serono è la divisione per farmaci da prescrizione innovativi di Merck, gruppo  globale farmaceutico e chimico.
Merck Serono, con sede centrale a Ginevra, Svizzera, scopre, sviluppa, produce e commercializza piccole molecole innovative e farmaci biologici per aiutare pazienti affetti da patologie che non hanno ancora una risposta adeguata. Negli Stati Uniti e in Canada, EMD Serono opera separatamente attraverso affiliate incorporate.

Merck Serono offre prodotti all’avanguardia in oncologia, sclerosi multipla, infertilità, disfunzioni endocrine e del metabolismo.

Con un investimento annuale in Ricerca & Sviluppo di circa 1 miliardo di euro, Merck Serono è impegnata a far crescere il proprio business sia in aree terapeutiche specialistiche come patologie neurodegenerative, Oncologia, Fertilità ed Endocrinologia, sia in nuove aree terapeutiche, a seguito dell’attività di ricerca sulle malattie autoimmuni ed infiammatorie.

Per maggiori informazioni, consultare il sito www.merckserono.it

Informazioni su Merck
Merck è un gruppo globale farmaceutico e chimico con vendite per 7,6 miliardi di Euro nel 2008, una storia iniziata nel 1668 ed un futuro formato da circa 33.000 dipendenti in 60 Paesi. Il suo successo è caratterizzato dall’innovazione da parte di dipendenti imprenditori. Le attività operative di Merck sono svolte sotto il coordinamento della Merck KgaA,  Darmstadt, Germania, nella quale la famiglia Merck detiene una partecipazione del 70% ed altri azionisti il rimanente 30%. Nel 1917 la succursale negli Stati Uniti Merck & Co è stata espropriata ed è divenuta da allora in poi una società indipendente.