Il meccanismo di azione dei farmaci contro l’insulino-resistenza

Identificato un meccanismo del tutto nuovo con il quale la proteina denominata PPAR-gamma è in grado di controllare la sensibilità all’insulina dell’intero organismo

Una nuova comprensione del meccanismo di azione di due comuni farmaci contro l’insulino-resistenza – la condizione patologica che prelude al diabete – è stata raggiunta dai ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e dello Scripps Research Institute, e viene descritta sulle pagine della rivistaNature.

I farmaci come il rosiglitazone e il pioglitazone sono ampiamente utilizzati per contrastare le anomalie di risposta all’insulina legate all’obesità che possono portare al diabete conclamato. Essi agiscono su una proteina denominata PPAR-gamma, primariamente presente nelle cellule adipose, che è implicata nella regolazione dei geni coinvolti nella risposta all’insulina.

L’obesità, frutto di una dieta ad alto contenuto di grassi, altera la funzione della PPAR-gamma e l’espressione degli stessi geni. Il rosiglitazone e il pioglitazone agiscono legandosi alla PPAR-gamma e contrastando i cambiamenti nell’espressione genica.

Finora tuttavia si riteneva che i farmaci funzionassero stimolando – secondo un effetto agonista – il recettore per la PPAR-gamma, determinando così un aumento dell’espressione di alcuni geni e inibendo l’attività di altri.

In questo nuovo studio, i ricercatori spiegano di aver identificato un “meccanismo del tutto nuovo con il quale la PPAR-gamma è in grado di controllare la sensibilità all’insulina dell’intero organismo”.

È principalmente tramite questo meccanismo, ritengono gli autori, che i farmaci contrastano l’insulino-resistenza, e non con un effetto agonistico sul PPAR-gamma. Quest’ultimo, per contro, sarebbe in gran parte responsabile degli effetti collaterali dei farmaci.

Il nuovo cammino biochimico che collega obesità e risposta insulinica coinvolge la cdk5, una chinasi proteica che funziona da interruttore molecolare. Quando  è attivata dallo sviluppo dell’obesità nel topo, la cdk5 determina un cambiamento chimico della PPAR-gamma noto come fosforilazione. A differenza dell’agonismo della PPAR-gamma, la fosoforilazione ha un effetto molto mirato, disturbando un piccolo insieme di geni che portano all’insulino-resistenza.

Oltre che tramite l’effetto agonista con la PPAR-gamma, i due farmaci bloccano anche la fosoforilazione della PPAR-gamma da parte della cdk5. Ed è proprio ques’ultimo effetto che rende conto della maggior parte dei benefici dell’antidiabetico, concludono gli autori: “l’agonismo potrebbe non essere necessario dal punto di vista terapeutico e probabilmente dà luogo a numerosi effetti tossici”.