[SIAMS]Terapia con FSH nel maschio infertile e farmaeconomia

Una coppia viene definita infertile quando, dopo un anno di rapporti liberi per avere un figlio, non riesce a concepire.

La condizione di infertilità riguarda oggi il 15% delle coppie in età fertile: in 1/3 delle coppie il fallimento può essere dovuto ad alterazioni dell’apparato riproduttivo maschile, in 1/3 ad alterazioni dell’apparato femminile, in 1/3 alla concomitanza di entrambi.

Le cause dell’infertilità  maschile possono essere di diverso tipo:

1. Chirurgiche

• Ostruzione dei dotti
• Anomalie congenite del tratto genitale
• Varicocele
• Criptorchidismo

1. Mediche

• Immunologiche
• Infettive
• Endocrine
• Malattie croniche
• Esposizione a sostanze gonadotossiche
• Cancro e sue terapie
• Disfunzioni sessuali
• Disfunzioni genetiche

1. Idiopatiche

• Disfunzione della spermatogenesi (ipospermatogenesi, arresti maturativi, sindrome a sole cellule del Sertoli)

In una percentuale rilevante di maschi infertili 20-25%, ma variabile da casistica a casistica – (confronta dati in tabella) non è possibile individuare una causa specifica cui imputare la patologia: si parla in questo caso di condizione idiopatica. In alcuni casi, l’infertilità riconducibile a cause idiopatiche si manifesta con una disfunzione degli spermatozoi per accumulo di un danno genomico.

Gli approcci terapeutici all’infertilità maschile possono essere diversi a seconda del problema individuato e di conseguenza suddivisibili in:

• Terapia specifica
  • Diagnosi medica
  • Diagnosi chirurgica
  • Terapia empirica
  • ART (Artificial Reproduction Technologies)

La terapia specifica, medica o chirurgica, è consigliata quando le cause di infertilità sono chiaramente identificabili e trattabili; la terapia empirica è basata su un approccio farmacologico teso a migliorare la spermatogenesi e/o la funzionalità degli spermatozoi; la terapia ART permette di superare le difficoltà di fecondazione naturale degli ovuli da parte degli spermatozoi con un approccio tecnico più o meno complesso: i gameti vengono portati a diretto contatto in vivo (mediante inseminazione) o in vitro (in vitro fertilization – IVF), nel qual caso si può optare per una fecondazione in vitro classica e successivo trasferimento dell’embrione (FIVET) o per in’introduzione del gamete maschile direttamente nell’ovulo (Intra Cytoplasmic Sperm Injection – ICSI).

L’ART, ed in particolare le tecniche di III livello di IVF, rappresentano i trattamenti a cui si ricorre più di frequente in caso di forme idiopatiche, in presenza di anomalie congenite o in caso di fallimento di altri approcci.

Trattare i problemi d’infertilità di coppia attraverso le tecniche di IVF ha un costo molto alto ed in continua crescita. È stato calcolato che il costo medio di un ciclo di IVF condotto in Italia si aggirava attorno ai 5.318 dollari nel 2008 e attorno ai 5.504 dollari nel 2009. Nel mondo i costi totali (per l’anno 2008) sono stati stimati tra i 1.908 dollari della Giordania e gli 11.738 dollari degli USA.

Il costo di una gravidanza, tuttavia, non corrisponde al costo medio di base ma dipende dalla probabilità di successo del trattamento, che è legata a fattori diversi: età della donna, numero di embrioni, cause dell’infertilità. Se si tiene conto del fatto che la percentuale di successo di un singolo ciclo decresce con l’aumentare dell’età della donna (dal 30% se ≤35 anni allo 0.8% se ≥44 anni) e che il numero di cicli richiesti aumenta con l’età (da 4 se≤35 anni a 125 se ≥44 anni), il costo per la sola Italia può variare tra i 10.642 e i 393.750 dollari (dato relativo all’anno 2002).

Studi che valutino il costo del trattamento dell’infertilità maschile sono scarsi e datati; nella maggior parte dei casi emerge tuttavia il fatto che l’incidenza del trattamento del partner maschile sulla spesa globale per le cure dell’infertilità di coppia è piuttosto limitata.

In uno studio americano risalente al 2000, la stima della spesa annuale per pazienti maschi – occupati e assicurati – colpiti da infertilità era pari a 3.515 dollari contro i 3.722 dollari spesi da pazienti di analoga categoria trattati per altre diagnosi: ciò mette in evidenza come le risorse impiegate per trattare l’infertilità maschile appaiano relativamente più basse rispetto a quelle impiegate per altre malattie. Si è inoltre calcolato che, nel 2000, la spesa globale per trattare l’infertilità maschile primaria è stata pari a 17 milioni di dollari, mentre raggiungeva i 18 bilioni di dollari la spesa globale cui è stato aggiunto il costo della ART.

Per interpretare tali dati è opportuno tenere presente due fattori: l’età più bassa dei soggetti che soffrono dei problemi di fertilità (e che dunque hanno una minore  probabilità di ammalarsi di altre patologie e destinare risorse alla cura di queste) e il fatto che i trattamenti per l’infertilità, non essendo coperti dai sistemi assicurativi o venendo pagati come extra dai pazienti non vengano rilevati dalle banche dati disponibili.

Nonostante queste considerazioni, l’impatto economico del trattamento dell’infertilità maschile nell’ambito del costo della terapia dell’infertilità di coppia è relativamente modesto, dati i costi sostenibili della diagnosi e la limitata frequenza con cui viene richiesta un’apposita terapia. L’uomo, in sostanza, nell’ambito dell’ART, è un semplice donatore di gameti oppure paga direttamente in prima persona.

Un ulteriore studio statunitense dimostra che meno dello 0.5% degli assicurati maschi tra i 18 e i 64 anni richiede una prestazione per la diagnosi di infertilità maschile. Il costo elevato del trattamento dell’infertilità può essere un problema modesto per il sistema assicurativo (perché limitato dalla scarsa richiesta) ma gravoso per il singolo paziente.

Quanto detto finora sottolinea l’importanza di stabilire la causa dell’infertilità e individuare la terapia adeguata.

Il trattamento del maschio infertile in epoca di ART o di procreazione medicalmente assistita (PMA) è influenzato da:

• gradualità diagnostica
• severità del fattore maschile relativamente a:
  • (in)disponibilità  di terapie efficaci
  • fattori prognostici di risoluzione
  • età e fertilità della partner
  • possibilità di riocorso alla PMA

Uno dei principali fattori che determina il potenziale di fertilità maschile è la qualità degli spermatozoi, riconducibile a particolari caratteristiche biochimico-funzionali (contenuto di protamine, integrità del DNA, stato di condensazione della cromatina nucleare degli spermatozoi), più che ai classici parametri della concentrazione morfologica e della motilità. Pertanto, esistono terapie che mirano a riattivare la spermatogenesi e/o a modificare il pattern biochimico-funzionale dello spermatozoo.

La terapia con FSH si configura proprio come soluzione per l’infertilità da ipogonadismo ipogonadotropo e per migliorare la qualità spermatica (maturazione e funzione spermatozoica) in alcune  forme d’infertilità idiopatiche.

Esistono differenti preparazioni dell’ormone FSH:

• rFSH da tecnologia ricombinante
• HMG urinario (da urine di donne in menopausa), tecnica oggi desueta
• HP FSH preparato con estratti urinari altamente purificati

La sostanziale differenza tra la preparazione dell’ormone rFSH e quella della forma altamente purificata (HP FSH) sta nel prezzo: più basso nel caso degli estrattivi e più alto nei ricombinanti.

Studi volti a valutare i costi dell’utilizzo delle due diverse preparazioni sono giunti a risultati non univoci: alcuni (Romeu et al., 2003; Melo et al. 2009), basati sul calcolo delle spese necessarie a indurre l’ovulazione nella donna mediante rfFSH o HP FSH dimostrano un migliore rapporto costi/efficacia a favore dell’HP FSH; altri (Revelli et al., 2006) sono invece a favore di una maggior efficacia e riduzione sensibile dei costi per bambino nato. Mancano invece studi sull’uomo.

Di recente è stata valutata retrospettivamente l’efficacia del trattamento con rFSH rispetto all’uso dell’HP FSH in un gruppo di ipogonadici ipogonadropi: è emerso come entrambi i trattamenti siano efficaci anche a dosi più basse di quelle solitamente consigliate ed è stato osservato che i soggetti trattati con rFSH raggiungevano il numero minimo di spermatozoi (concentrazione e conta totale) necessari a fecondare l’ovocellula in un tempo minore rispetto a quelli trattati con HP FSH. Infine, nel gruppo trattato con rFSH le gravidanze risultavano essere più numerose.

L’analisi del costo del trattamento con rFSH risulta più caro di quello con HP FSH quando si considera la spesa per ciclo. Se si calcola il costo per gravidanza, in queste due categorie di pazienti, la terapia con rFSH risulta avere un costo minore (€ 6.000,00 vs € 7.900,00), poiché i pazienti sottoposti a cura con rFSH richiedono un numero inferiore di cicli di trattamento rispetto ai soggetti curati con HP FSH: il costo per gravidanza risulta quindi più basso dell’11% nei soggetti sottoposti a rFSH rispetto a quelli trattati con HP FSH.

In sintesi, il trattamento del maschio infertile con FSH ricombinante può:

• aiutare a risolvere alcune forme di alterazione maturativa della spermatogenesi dovute ad ipogonadismo ipogonadotropo classico o funzionale e mettere i soggetti in condizione di recuperare una fertilità spontanea, evitando così il ricorso a costose procedure di IVF
• rendere potenzialmente fertili alcuni dei soggetti infertili migliorando la capacità funzionale degli spermatozoi
• rendere più efficaci le procedure di PMA, garantendo i risultati con tecniche più semplici e meno costose (inseminazione intrauterina) o riducendo il numero di cicli necessari a raggiungere una gravidanza con tecniche avanzate (ICSI, FIVET)
• diminuire notevolmente i costi, almeno nelle forme di ipogonadismo classico.