Un nuovo processo di regolazion cellulare, la solfenilazione, che non è solo un marker per lo stress ossidativo

Un nuovo meccanismo di regolazione del metabolismo cellulare, sul quale in prospettiva sarà possibile agire a fini terapeutici attraverso nuove classi di farmaci, è stato identificato da un gruppo di ricercatori dello Scripps Research Institute che lo descrive sulla rivista “Nature Chemistry”.

Finora il fattore chiave della regolazione di una vasta gamma di processi cellulari – da quelli relativi al loro metabolismo fino alla morte cellulare programmata (apoptosi) – era considerata la fosforilazione delle proteine, ossia l’inserimento di un gruppo fosfato in una proteina così da attivarla o disattivarla. Ora, i ricercatori delllo Scripps Research Institute hanno scoperto che in diverse situazioni, oltre alla fosforilazione, interviene in funzione regolatoria anche la solfenilazione, considerata in precedenza solo un marcatore per lo sviluppo di processi ossidativi nella cellula.

“Con questo lavoro, abbiamo elevato la solfenilazione delle proteine da semplice marker di stress ossidativo a modificazione a traslazionale reversibile che svolge un ruolo di regolazione chiave nei processi di segnalazione cellulare”, ha detto Kate Carroll, che ha condotto lo studio.

Durante i periodi di stress cellulare – causato dai più svariati fattori, dall’esposizione a radiazioni UV a malattie croniche come il cancro – i livelli di molecole contenenti specie altamente reattive dell’ossigeno possono aumentare, dando luogo ad alterazioni delle proteine e della loro funzionalità e, quindi, a danni cellulari. Nella solfenilazione, un ossidante, il perossido di idrogeno, funziona da messaggero che può attivare la proliferazione delle cellulare attraverso l’ossidazione dei residui di cisteina nelle proteine di segnalazione. La cisteina, un aminoacido naturalmente presente nelle proteine, è infatti altamente sensibile agli ossidanti.

Era opinione diffusa che la presenza a livelli apprezzabili di perossido di idrogeno rappresentasse un indice di uno stato di sofferenza cellulare e di malattia. Ma il nuovo studio mostra che solfenilazione costituisce in realtà una modificazione positiva della proteina, necessaria per la funzionalità di una specifica via di segnalazione cellulare, confermando l’idea – sostenuta da alcuni ricercatori da molto tempo – che il perossido di idrogeno abbia in generale una funzione di molecola messaggero e non quella di mero agente ossidante da eliminare a ogni costo.

Per studiare questo processo, Carroll e colleghi hanno sviluppato una sonda chimica altamente selettiva (chiamata Dyn-2), che ha la capacità di rilevare piccole differenze nei tassi di solfenilazione all’interno della cellula. Grazie a questa nuova sonda, i ricercatori sono stati in grado di dimostrare che una proteina di segnalazione chiave, il recettore della fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), è direttamente modificato dal perossido di idrogeno in un sito attivo in cui è presente la cisteina, portando a una stimolazione della tirosin-chinasi.

La tecnologia descritta nel nuovo documento permette agli scienziati di intercettare e rilevare queste modificazioni in situ, senza interferire con l’equilibrio redox della cellula: “Saggiare l’ossidazione della cisteina in un lisato cellulare è come cercare un ago in un pagliaio”, ha detto Carroll. “Il nostro nuovo approccio consente di preservare le minime alterazioni della solfenilazione senza produrre l’ossidazione delle proteine che si verifica durante l’omogeneizzazione delle cellule.”