La proteina a guardia dell’integrità dei cromosomi

Telomeric repeat-binding factor 2, o TRF2: è il nome di una proteina cruciale per i meccanismi biochimici che consentono di proteggere il DNA all’interno della cellula. A chiarire alcuni dettagli cruciali di come agisce arriva ora una nuova ricerca condotta dal ricercatore italiano Eros Lazzerini Denchi, professore associato del dipartimento di Biologia molecolare e cellulare dello Scripps Research Institute, che firma con i colleghi un articolo apparso sulla rivista “Nature”.

Nel nucleo cellulare il materiale genetico è aggregato nei cromosomi, alle cui estremità sono presenti speciali sequenze di nucleotidi – i telomeri – con un’importante funzione. “I telomeri determinano la vita di ogni cellula nel nostro corpo e hanno un ruolo chiave nel prevenire i tumori: ogni cellula infatti ha una quantità limitata di sequenze telomeriche che vengono gradualmente perse a ogni divisione”, spiega Lazzerini Denchi a “Le Scienze”. “Se una cellula prolifera troppo, esaurisce la sua scorta di telomeri attivando, in condizioni normali, un segnale di allarme che blocca il processo e di conseguenza anche lo sviluppo di tumori”.

“Se però una cellula ignora per qualche motivo questo segnale di allarme e prolifera in assenza di telomeri, si determina una grave instabilità genomica, perché i cromosomi si fondono l’uno con l’altro”, prosegue il ricercatore. “Ciò comporta errori irreparabili a livello dell’informazione genetica, che spesso producono cellule tumorali molto aggressive in grado di proliferare in modo incontrollato e di disseminarsi in vari organi”.

La fusione dei cromosomi può avvenire quando la cellula tende a interpretare i terminali dei suoi cromosomi come siti in cui in DNA ha subìto un danno. In un lavoro pubblicato nel 2007, lo stesso Lazzerini Denchi, allora alla Rockefeller University, aveva scoperto che la proteina TRF2 agisce bloccando un particolare cammino biochimico di segnalazione che attiva la risposta al danno al DNA, impedendo così la riparazione del danno e la fusione dei cromosomi. In questo nuovo studio, grazie a un’analisi approfondita della struttura della proteina, ha scoperto che questo meccanismo di protezione si svolge in due stadi.

La TRF2 è infatti una proteina complessa con quattro domini funzionali. Per capire come partecipano alla protezione dei telomeri, Lazzerini Denchi e colleghi hanno creato proteine chimeriche in cui alcuni domini funzionali erano sostituiti da altri non funzionali. Hanno così scoperto che un primo dominio, denominato TRFH, interviene impedendo la localizzazione della proteina gamma-H2AX, essenziale per il reclutamento dei fattori di riparazione. Una diversa regione di TRF2, battezzata dai ricercatori iDDR (inibitore del cammino di risposta del danno al DNA) ha invece il compito di sopprimere attivamente e con un meccanismo indipendente la trasduzione del segnale di danno al DNA a valle del gamma-H2AX.Un altro risultato di estremo interesse è che la regione iDDR agisce reclutando un’attività enzimatica associata alla proteina di soppressione tumorale denominata BRCA1. Precedenti studi avevano dimostrato che, quando la BRCA1 è difettosa, la riparazione del DNA risulta compromessa. Da ciò poi deriva un’instabilità genomica e un forte aumento del rischio di cancro, soprattutto della mammella. Il collegamento tra la iDDR e la BRCA1 porta a ipotizzare che i difetti nella BRCA1 abbiano un’influenza nella protezione dei telomeri, e su questa linea potranno continuare gli studi.

“Attualmente stiamo analizzando i nostri dati per valutare i livelli di instabilità telomerica in tumori caratterizzati da mutazioni del complesso BRCA1”, racconta Lazzerini Denchi. “Inoltre, il mio gruppo sta sviluppando sistemi per ripristinare la funzione di BRCA1 indipendentemente da TRF2: questa ricerca ci aiuterà a capire qual è il contributo di BRCA1 nella protezione dei telomeri”.[one_fourth last=”no”]


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In generale, i telomeri rappresentano un argomento su cui si concentreranno molte ricerche nel prossimo futuro. “Per prima cosa bisogna capire a fondo come funzionano: ci sono ancora molte domande irrisolte sui meccanismi con i quali le proteine che legano le sequenze telomeriche sono in grado di proteggere i cromosomi”, sottolinea Lazzerini Denchi. “In secondo luogo, bisogna riuscire a caratterizzare tutti i segnali cellulari che normalmente sono in grado di bloccare la proliferazione di cellule normali quando i telomeri cono troppo corti e che invece vengono ignorati in alcune cellule tumorali.

“Lo scopo finale di queste ricerche – conclude – è riuscire a intervenire e bloccare il processo tumorale eliminando le cellule che hanno riserve telomeriche troppo corte e prevenendo la proliferazione di cellule caratterizzate da alti livelli di instabilità genomica”.