La scommessa italiana per la cura della fibrosi cistica
La ricerca sulla fibrosi cistica ha imboccato una strada molto promettente che punta alla correzione del difetto di base della proteina CFTR responsabile dell’insorgere della malattia genetica grave più diffusa.
Infatti, essa conta solo nel nostro Paese oltre due milioni e mezzo di portatori sani, spesso inconsapevoli di esserlo, che possono trasmettere la malattia ai loro figli. La chiave è un farmaco “intelligente” in grado di intervenire sugli effetti della mutazione genetica più frequente – la ΔF508 – che interessa oltre l’80% dei malati nel mondo e il 70% dei malati in Italia. Un farmaco in grado di agire alla radice della malattia, attraverso la correzione e il potenziamento della proteina CFTR difettosa da essa prodotta. Potrebbe essere una svolta significativa che, tradotta in concreto, porterebbe alla cura della malattia che ad oggi dispone solo di cure palliative. 
La Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica, Agenzia Italiana della Ricerca FC, ha scelto di investire nell’eccellenza “made in Italy” convinta che nel nostro Paese ci sia terreno fertile per l’individuazione del composto salvavita e ha lanciato il progetto Task Force for CF. Impresa ambiziosa che richiede un’avanzatissima esperienza nelle ricerche relative al difetto genetico di base e una forte competenza nel campo della chimica farmaceutica e della drug discovery; condizioni fortemente presenti nei due centri di ricerca di rinomata competenza e di elevata qualità tecnologica nel settore, con cui FFC Onlus è entrata in sinergia per questo rush che punta a grandi performance: il Laboratorio di Genetica Molecolare dell’Istituto G. Gaslini di Genova, storicamente esperto nella farmacologia di CFTR e nell’ high throughput screening, con Luis Galietta e la dr.sssa Nicoletta Pedemonte, e il Dipartimento di Drug Discovery and Developement dell’Istituto Italiano di Tecnologia, realtà all’avanguardia nel campo della scoperta di farmaci innovativi, con il Tiziano Bandiera e Daniele Piomelli.
FFC Onlus, che ha già contribuito in misura cospicua nel campo delle terapie del difetto di base, oltre che in quello delle cure per l’infezione e l’infiammazione polmonare della fibrosi cistica, si è impegnata a sostenere i costi delle prime tre fasi con un contributo di 1.250.000 euro rispetto al costo complessivo del progetto del valore di 1.615.000 euro.
“Il progetto procederà per step successivi. Nella prima fase si passeranno al setaccio migliaia di piccole molecole rappresentative di molte classi di composti chimici. Questa fase dovrebbe far emergere quelle molecole che agiscono sulla proteina CFTR mutata riportandola nella giusta sede.” – sottolinea Gianni Mastella, Direttore Scientifico della Onlus – e aggiunge: “Nella seconda fase, le famiglie di composti chimici più promettenti saranno ulteriormente vagliate attraverso la sintesi di nuovi composti analoghi e la loro valutazione funzionale in cellule. Nella terza fase, le molecole capostipite verranno ottimizzate attraverso la reiterazione di sintesi chimica e di valutazione funzionale per migliorarne le proprietà e renderle più adatte a diventare farmaci. L’obiettivo finale è lo sviluppo di un composto o pochi composti candidati allo stadio preclinico. ”
Tuttavia, il passaggio da uno step all’altro ed il suo relativo finanziamento avverrà soltanto se saranno raggiunti, alla fine di ciascuna fase, gli obiettivi prefissati, valutati anche con l’aiuto di esperti indipendenti esterni. A conclusione delle prime tre fasi si deciderà in merito ai passaggi successivi, tra cui la sperimentazione in vivo tramite il ricorso a nuove collaborazioni con altri Centri e Istituti di ricerca.
“Inizialmente la ricerca puntava sulla terapia genica per colpire la malattia, ma gli esiti non sono stati incoraggianti. Nel frattempo sono nati nuovi approcci alla cura e negli ultimi anni è emersa la possibilità di trattare i pazienti utilizzando farmaci che possono ripristinare la funzione della proteina mutata CFTR. Un farmaco, sviluppato da una compagnia farmaceutica americana, l’ivcafactor (kalydeco), è stato già approvato per il trattamento di una quota non piccola di pazienti con un particolare tipo di mutazione.” afferma Galietta, dell’Istituto G. Gaslini di Genova, coordinatore scientifico del progetto. “Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti bisogna ancora trovare un farmaco efficace. Per tale ragione è nato questo ambizioso progetto che prevede lo screening di decine di migliaia di composti chimici alla ricerca di farmaci in grado di correggere la proteina CFTR mutata e che ci auguriamo possa portare alla più grande scoperta nell’ambito della ricerca FC. Significherebbe salvare molte vite.”
“Siamo molto orgogliosi di questo progetto e del fatto che FFC Onlus abbia deciso di sostenere i nostri sforzi promuovendo un’iniziativa di portata strategica.”- afferma Tiziano Bandiera, responsabile scientifico del progetto presso l’Istituto Italiano di Tecnologia: “All’interno del progetto TFCF il nostro Istituto fornirà la collezione di composti chimici necessaria allo screening iniziale e si occuperà della sintesi di nuove molecole capaci di migliorare la funzionalità della proteina CFTR difettosa. Da parte nostra l’entusiasmo è grande. Raggiungere l’obiettivo in gioco sarebbe una svolta senza precedenti nella storia di questa grave malattia.”
FFC apre, inoltre, ai grandi donatori la possibilità di prendere parte al progetto per rendere possibile la realizzazione del sogno dei tanti malati colpiti da fibrosi cistica: una malattia complessa che danneggia irreversibilmente molti organi, soprattutto polmoni e pancreas, togliendo progressivamente respiro e vita. Un sogno che la Fondazione insegue da oltre diciassette anni, durante i quali, a partire dal 2002, ha investito in ricerca oltre 16 milioni di euro.
“Certamente è una sfida che ha i suoi rischi, ma contiamo molto sull’originalità dell’approccio scientifico programmato e sulla riconosciuta affidabilità dei ricercatori e dei laboratori coinvolti.” – aggiunge Mastella: “La competizione con altre organizzazioni internazionali si fa sentire, ma riteniamo che la partita meriti di essere giocata.”
In dettaglio gli step del progetto Task Force for Cystic Fibrosis:
2014| Fase 1 (12 mesi) Screening di una collezione di oltre 11.000 composti e identificazione delle molecole attive (hit identification), Selezione dei composti più attivi sulla proteina mutata, Validazione dei composti attivi su cellule bronchiali da culture primarie (da polmoni di pazienti FC sottoposti a trapianto), le condizioni biologiche più vicine al malato.
2015| Fase 2 (12 mesi) Vaglio dei composti chimici più promettenti e loro modifica chimica alla ricerca dei capostipiti più efficaci (hit to lead).
2016-2017| Fase 3 (18 mesi) Perfezionamento delle molecole capostipite (lead optimization) e identificazione di un composto finale, Studi di farmacocinetica e sicurezza per la messa a punto di un potenziale farmaco per la cura della fibrosi cistica da sperimentare successivamente in vivo.
