AriSla: ricerca USA-Italia su basi comuni SLA e demenza frontotemporale

Il lavoro, che apre la strada per le terapie, è stato pubblicato sulla rivista internazionale Neuron.

Rappresentano una delle maggiori sfide per le ricerche neurologiche attuali: la SLA e la demenza frontotemporale. Ora c’è l’evidenza scientifica che hanno basi neurobiologiche comuni. E ciò apre anche la strada a possibili terapie. A scoprirlo una collaborazione tra ricercatori Italia-USA come ormai si conviene per malattie così complesse il cui studio richiede tra l’altro investimenti economici non da poco. Tanto che – è notizia di questi giorni rimbalzata sui media di tutto il mondo – personaggi famosi a livello internazionale, tra cui da Bill Gates a Jeff Bezos, hanno lanciato una divertente sfida virale su Facebook, per raccogliere fondi a favore della ricerca sulla SLA autoinfliggendosi gavettoni di acqua gelata.
“Il lavoro pubblicato dalla rivista internazionale Neuron”, spiega Vincenzo Silani, neurologo dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano e dell’Università di Milano, tra gli autori italiani dello studio, “rappresenta un importante momento sulla strada dello sviluppo di una terapia efficace per due malattie, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e la Demenza Frontotemporale (FTD), due patologie neurodegenerative oggi considerate un continuum.

A dimostrazione di ciò, la causa più frequente delle forme sia sporadiche che familiari delle due malattie è rappresentata dalla mutazione del gene C9orf72 con espansione di sei basi (GGGGCC): la scoperta è del 2011ed ha rivoluzionato il mondo scientifico”.

Nell’ambito di una sinergia collaborativa con diverse istituzioni statunitensi, l’IRCCS Istituto Auxologico Italiano di Milano – Dipartimento di Fisiopatologia Medico-Chirurgica e dei Trapianti e il Centro “Dino Ferrari” dell’Università degli Studi di Milano con il Prof. Vincenzo Silani, la Dott.ssa Antonia Ratti e la Dott.ssa Claudia Morelli hanno largamente contribuito a definire la struttura molecolare dell’RNA patologico trascritto dall’espansione del gene C9orf72 o r(GGGGCC)exp, successivamente disegnando 132 piccole molecole in grado di legare tale RNA patologico per neutralizzarne l’effetto tossico. Tre di queste molecole si sono dimostrate efficaci sia nell’inibire la traslazione dell’RNA patologico che nel prevenire la formazione dei foci nucleari, ossia aggregati di RNA, caratteristici appunto del quadro neuropatologico.
“Tale evidenza”, prosegue Vincenzo Silani, “è stata comprovata in colture cellulari di fibroblasti ottenuti dalla cute dei pazienti stessi ed in cellule neuronali derivate da tali fibroblasti, mediante sviluppo di una innovativa tecnologia di transdifferenziamento diretto. Tale metodo sperimentale offre una prima ma sostanziale prospettiva, in cellule di derivazione umana coltivate in vitro, per un approccio terapeutico correttivo di un meccanismo patologico specifico, che coinvolge un grande numero di pazienti affetti da SLA e FTD. L’impiego di tali molecole di sintesi all’uomo dovrà guadagnare una serie di ulteriori rigorose evidenze sperimentali nonché informazioni relative alla sicurezza di impiego: gli autori sono impegnati in un programma di veloce sviluppo delle evidenze preliminari.

“Un ulteriore importantissimo risultato conseguito con questo lavoro è l’identificazione di un biomarcatore di patologia nel liquido cefalo-rachidiano (LCR): il gene C9orf72 espanso per multipli di sei basi (GGGGCC)n produce proteine denominate c9RAN che sono state per la prima volta evidenziate anche nel LCR di pazienti affetti da SLA portatori della mutazione, rispetto ai controlli sani ed ai pazienti affetti da SLA non mutati in C9orf72”.

Ciò, secondo gli autori dello studio, potrà facilitare l’identificazione dei portatori del gene espanso e offrire la possibilità di correlare gravità di malattia e relativa progressione con i livelli di c9RNA nel LCR. L’efficacia di una eventuale terapia nell’uomo con molecole mirate dispone da oggi di un biomarcatore liquorale che potrebbe rispondere al trattamento con normalizzazione dei valori. La ricerca di biomarcatori sierici e/o liquorali nella SLA e nella FTD ha impiegato diversi Laboratori negli anni e l’IRCCS Istituto Auxologico Italiano ha già attivamente contribuito con una vasta banca di LCR ottenuta dai pazienti. Tutto ciò allo scopo di ottimizzare le tecniche di determinazione dei marcatori ad oggi individuati, nella convinzione che il LCR possa dare indicazioni utili per la definizione di un biomarcatore sensibile e specifico di patologia. La dimostrazione della presenza di proteine c9RAN nel LCR di pazienti mutati in C9orf72 fornisce ad oggi il biomarcatore più specifico per questo gruppo di pazienti, ad ulteriore dimostrazione della validità delle scelte strategiche di ricerca perseguite.

“Il significato del lavoro recentemente pubblicato”, conclude Vincenzo Silani, “è quindi rimarchevole perché suggerisce un approccio terapeutico per i pazienti affetti da SLA e/o FTD con espansione del gene C9orf72, fornendo inoltre un biomarcatore sensibile nel LCR utilizzabile per verificare l’efficacia biologica del trattamento. La strategia descritta per ottenere direttamente cellule neuronali da fibroblasti ottenibili dalla cute dei pazienti fornisce un modello biologico di straordinario valore per ricapitolare in vitro la patologia umana ed, in contemporanea, per definire l’efficacia terapeutica di molecole di impiego clinico, permettendo di confrontare il risultato clinico con l’effetto biologico.

“Il lavoro recentemente pubblicato su Neuron qualifica ulteriormente la determinazione degli scienziati dell‘IRCCS Istituto Auxologico Italiano a perseguire, dopo definizione delle basi molecolari della SLA e FTD, un approccio terapeutico quanto più personalizzato, giovandosi di una vasta collaborazione internazionale per il conseguimento dell’obbiettivo. L’impegno alla scoperta di una terapia per i pazienti affetti da SLA e FTD rappresenta uno degli obbiettivi critici dei ricercatori dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano che sono attivamente impegnati nella definizione dei meccanismi patogenetici delle due malattie in un contesto collaborativo internazionale sia Europeo che Nord-Americano”.
La ricerca è stata realizzata grazie al contributo di AriSLA, la Fondazione Italiana di ricerca per la SLA, attraverso il finanziamento dei progetti EXOMEFALS nel 2009 e NOVALS nel 2012. Per questi progetti la Fondazione ha destinato la totalità delle donazioni raccolte con il 5×1000 della Ricerca sanitaria del Ministero della Salute. La ricerca si è avvalsa anche del contributo del Ministero della Salute-Ricerca Finalizzata 2009, di due progetti della Comunità Europea (JNPD SOPHIA e STRENGTH) ma è stata possibile, soprattutto, grazie ai pazienti che hanno contribuito all’arricchimento della banca biologica dell’IRCCS Istituto Auxologico, elargendo spesso anche donazioni per la ricerca.
“Siamo molto soddisfatti di aver sostenuto questo studio – ha commentato il Presidente di AriSLA, Mario Melazzini – che non solo ha il merito di aprire le porte a possibili terapie per sconfiggere la SLA, ma soprattutto testimonia l’importanza di continuare ad investire nella ricerca scientifica di eccellenza, l’unica in grado di fornire concreti risultati”.