Gilead (@gilead) Presenta I Dati Di Follow-Up Relativi Agli Studi Registrativi Condotti Con Idelalisib Su Pazienti Con Leucemia Linfatica Cronica, Linfoma Follicolare E Linfoma Linfocitico A Piccole Cellule B

– I risultati, che descrivono la sicurezza a lungo termine e il controllo della malattia, sono stati presentati in occasione del 56° Congresso annuale della American Society of Hematology –

San Francisco, 8 dicembre 2014 – Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) ha annunciato oggi i risultati del follow-up a lungo termine degli studi registrativi che descrivono la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) e il profilo di sicurezza di idelalisib nei pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) e da due tipi di linfoma non-Hodgkin indolente (LNHi). I risultati sono stati presentati questa settimana, in occasione del Congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).

In Europa, idelalisib è indicato in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti affetti da LLC che hanno ricevuto almeno una terapia precedente, oppure come trattamento di prima linea in presenza di delezione 17p o di mutazione del gene TP53 in pazienti non idonei alla chemio-immunoterapia. Idelalisib è stato anche approvato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (LF) refrattario a due linee di trattamento precedenti.¹

Il LNH indolente e la LLC sono neoplasie ematologiche incurabili a crescita lenta, che insorgono tipicamente in soggetti anziani e possono determinare complicanze potenzialmente letali, come anemia, gravi infezioni e compromissione del midollo osseo.^2-4 In seguito alla chemio-immunoterapia iniziale la recidiva è piuttosto comune^5,6 e molti pazienti con malattia recidivante non sono in grado di tollerare ulteriori trattamenti chemioterapici con conseguente limitazione delle opzioni terapeutiche.^7,8

“I risultati presentati questa settimana dimostrano il beneficio a lungo termine di idelalisib nelle popolazioni di pazienti che spesso presentano opzioni terapeutiche limitate, o del tutto assenti, a causa dell’età o della mancata risposta alle terapie attualmente disponibili”, ha dichiarato Norbert Bischofberger, PhD, Executive Vice President, Research and Development e Chief Scientific Officer, Gilead Sciences. “Nell’ambito del nostro continuo impegno per caratterizzare ulteriormente il profilo di sicurezza ed efficacia di idelalisib, stiamo continuando a perseguire studi di follow-up a lungo termine e più ampi studi clinici di Fase II e III, in combinazione con i regimi di trattamento esistenti, nella LLC e nel LNHi sia recidivanti sia nel trattamento di  prima linea”.

Lo studio 101-09 sul LNHi⁹

Lo studio 101-09 (Abstract no. 1708) è uno studio di Fase II a singolo braccio che valuta idelalisib in monoterapia in 125 pazienti con LNHi precedentemente trattato ma refrattario sia a rituximab sia alla chemioterapia contenente un agente alchilante, una popolazione di pazienti che dispone di poche o nessuna opzione terapeutica. Secondo le più recenti analisi ad interim dei dati (giugno 2014), 72 pazienti (58%) hanno risposto alla terapia, inclusi 12 (10%) che hanno ottenuto una risposta completa – con un aumento rispetto alle 7 (6%) risposte complete riportate inizialmente e pubblicate all’inizio di quest’anno nel The New England Journal of Medicine. Alla più recente analisi ad interim dei dati,  la durata mediana della risposta per tutti i pazienti è stata pari a 12,5 mesi. La durata mediana della risposta tra i pazienti nei sottogruppi linfoma follicolare (LF; n = 40) e linfoma linfocitico a piccole cellule B (SLL, small lymphocytic lymphoma; n = 17) è stata rispettivamente pari a 10,8 e 12,5 mesi.

Gli eventi avversi di grado ≥3 insorti più comunemente tra tutti i pazienti sono stati diarrea/colite (19%) e polmonite (12%). Nel 14% dei pazienti si sono verificati aumenti delle transaminasi di grado ≥3.

Dati a lungo termine nella LLC

Sono stati anche presentati ulteriori risultati a lungo termine dello studio 116, condotto con idelalisib in pazienti con LLC trattati in precedenza.

Lo studio 116 (Abstract no. 330)¹⁰ è uno studio randomizzato e controllato con placebo che ha valutato idelalisib più rituximab rispetto a rituximab in monoterapia in 220 pazienti con LLC recidivante che non erano in grado di tollerare la chemioterapia standard. I pazienti arruolati in questo studio sono stati ritenuti idonei a continuare a ricevere la terapia con idelalisib in uno studio di estensione in aperto (studio 117). I risultati dello studio primario e di quello di estensione dimostrano che tra i 110 pazienti randomizzati a ricevere idelalisib più rituximab, la PFS mediana è stata ormai raggiunta, ed è pari a 19,4 mesi.

Nello studio 116/117 gli eventi avversi di grado ≥3 insorti più comunemente nei pazienti trattati con idelalisib più rituximab sono stati diarrea/colite (16%) e polmonite (13%). Nel 6% dei pazienti si sono verificati aumenti delle transaminasi di grado ≥3.

Idelalisib

Idelalisib è un inibitore orale dell’isoforma delta della fosfoinositide-3-chinasi (PI3K), una proteina che svolge un ruolo nell’attivazione, proliferazione e vitalità delle cellule B, una componente fondamentale del sistema immunitario. Il pathway dell’isoforma delta della PI3K è attiva in molte leucemie e linfomi a cellule B e, inibendo la proteina, idelalisib blocca diverse vie di segnalazione cellulare che stimolano la vitalità delle cellule B.¹¹

Il 23 luglio 2014 idelalisib è stato approvato con procedura accelerata dalla US Food and Drug Administration come monoterapia per i pazienti con LF o SLL recidivante che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie sistemiche, ed è stato approvato in combinazione con rituximab per i pazienti con LLC recidivante per i quali il solo rituximab sarebbe considerato una terapia appropriata, a causa della presenza di comorbilità.¹²  Il 19 settembre 2014 la Commissione europea ha approvato idelalisib come monoterapia nei pazienti con LF  refrattari a due precedenti linee di trattamento;   in combinazione con rituximab, per i pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno una terapia precedente e in pazienti che presentano delezione 17p o di mutazione del gene TP53 e che non sono idonei a ricevere la chemio-immunoterapia.¹³

Attualmente il programma di sviluppo clinico per idelalisib include sei studi clinici di Fase III – ancora in corso o già completati – sui tumori a cellule B. Ulteriori informazioni sugli studi clinici con idelalisib e sugli agenti tumorali sperimentali di Gilead sono disponibili all’indirizzo www.clinicaltrials.gov.

Importanti informazioni sulla sicurezza nella UE¹

Controindicazioni: ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, elencati nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di idelalisib.

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego: prima di iniziare la terapia con idelalisib si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali prescritti in concomitanza.

Aumenti delle transaminasi

Negli studi clinici con idelalisib sono stati osservati aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 (>5 x ULN). Questi risultati di laboratorio sono stati generalmente osservati entro le prime 12 settimane di trattamento, sono stati in genere asintomatici, e si sono rivelati reversibili all’atto dell’interruzione del medicinale. La maggior parte dei pazienti ha ripreso il trattamento con una dose inferiore senza manifestare recidiva. ALT, AST e bilirubina totale devono essere monitorati in tutti i pazienti ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di trattamento, e in seguito come clinicamente indicato. Se si osservano aumenti di ALT e/o AST di grado 2 o superiore, i pazienti devono essere monitorati ogni settimana, fino a quando i valori non ritornano al grado 1 o al di sotto.

Diarrea/colite

Relativamente tardivamente (mesi) dopo l’inizio della terapia, si sono verificati casi di grave colite correlata al farmaco, talvolta caratterizzata da un rapido aggravamento ma che si sono risolti nell’arco di poche settimane con l’interruzione della somministrazione e con un trattamento sintomatico aggiuntivo (per esempio con agenti anti-infiammatori, come budesonide enterico).

L’esperienza di trattamento di pazienti con un’anamnesi di malattia infiammatoria intestinale è molto limitata.

Polmonite interstiziale

Nel corso degli studi clinici con idelalisib sono stati riportati casi di polmonite interstiziale. I pazienti che presentano gravi eventi polmonari che non rispondono alla terapia antimicrobica convenzionale devono essere esaminati per la possibilità di una polmonite interstiziale indotta da farmaci. Se si sospetta una polmonite interstiziale, idelalisib deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato di conseguenza. Il trattamento deve essere interrotto per polmonite interstiziale sintomatica moderata o grave.

Induttori del CYP3A

L’esposizione a idelalisib può essere ridotta quando il farmaco viene somministrato in concomitanza con induttori del CYP3A, quali rifampicina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o carbamazepina. Poiché una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di idelalisib può determinare una diminuzione della sua efficacia, la somministrazione concomitante di idelalisib con moderati o forti induttori del CYP3A deve essere evitata.

Substrati del CYP3A

Il metabolita primario di idelalisib, GS-563117, è un forte inibitore del CYP3A4. Pertanto idelalisib possiede il potenziale di interagire con i medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A, e questo può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche degli altri prodotti. Quando idelalisib viene co-somministrato con altri medicinali, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) degli altri prodotti per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. In presenza di reazioni avverse gravi e/o potenzialmente fatali, il trattamento concomitante di idelalisib con substrati del CYP3A (come alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam) deve essere evitato e, se possibile, devono essere utilizzati medicinali alternativi, meno sensibili all’inibizione del CYP3A4.

Compromissione della funzionalità epatica

Si raccomanda di intensificare il monitoraggio delle reazioni avverse nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché si prevede che in questa popolazione l’esposizione aumenti, in particolare nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Nessun paziente con grave compromissione della funzionalità epatica è stato incluso negli studi clinici su idelalisib. Si raccomanda cautela quando si somministra idelalisib in questa popolazione.

Epatite cronica

Idelalisib non è stato studiato nei pazienti con epatite cronica attiva, compresa epatite virale. Si deve esercitare cautela quando si somministra idelalisib nei pazienti con epatite attiva.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante la terapia con idelalisib, e per un mese dopo la sospensione del trattamento. Le donne che utilizzano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera come seconda forma di contraccezione, poiché attualmente non è noto se idelalisib sia in grado o meno di ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

[Solo per la titolazione da 100 mg]

Eccipienti

Idelalisib contiene l’agente colorante azoico giallo-tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

Per il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, visitare il sito www.ema.europe.eu.

Gilead Sciences

Gilead Sciences è una società biofarmaceutica impegnata nella scoperta, sviluppo e commercializzazione di terapie innovative in aree caratterizzate da necessità mediche insoddisfatte. La mission dell’azienda è quella di migliorare in tutto il mondo le terapie per i pazienti che soffrono a causa di patologie potenzialmente letali. Gilead ha sede a Foster City, California, e opera in Nord America, America Latina, Europa e nella regione Asia-Pacifico.

Dichiarazioni previsionali

Questo comunicato stampa contiene dichiarazioni previsionali ai sensi del Private Securities Litigation Reform Act del 1995, che sono soggette a rischi, incertezze e altri fattori, inclusa la possibilità di risultati sfavorevoli degli studi clinici che valutano idelalisib per il trattamento di LNHi e LLC, anche in combinazione con regimi di trattamento esistenti. Gilead potrebbe anche non essere in grado di arruolare pazienti nei futuri studi e potrebbe dover modificare o ritardare tali studi o effettuarne di ulteriori. Tali rischi, incertezze e altri fattori potrebbero far sì che i risultati effettivi differiscano materialmente da quelli di cui alla dichiarazioni previsionali. Si avvisano i lettori di non fare affidamento su queste dichiarazioni previsionali. Questi e altri rischi sono descritti in dettaglio nella relazione trimestrale di Gilead, contenuta nel Modulo 10-Q per il trimestre conclusosi il 30 settembre 2014, come depositato presso la US Securities and Exchange Commission. Tutte le dichiarazioni previsionali sono basate su informazioni attualmente a disposizione di Gilead, e Gilead non si assume alcun obbligo di aggiornare tali dichiarazioni previsionali.

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Per maggiori informazioni su Gilead Sciences, visitare il sito web dell’azienda all’indirizzo www.gilead.com, seguire Gilead su Twitter (@GileadSciences) o telefonare a Gilead Public Affairs ai numeri 1-800-GILEAD-5 o 1-650-574-3000.

Riferimenti

1. European Medicines Agency. ZYDELIG (idelalisib) SPC. Disponibile all’indirizzo: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003843/WC500175377.pdf. Consultato a dicembre
2. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ). National Cancer Institute (NCI). Disponibile all’indirizzo http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/LLC/healthprofessional/page1/AllPages. Consultato il 31 ottobre 2014.
3. Adult Non-Hodgkin Lymphoma Treatment (PDQ). National Cancer Institute (NCI). Disponibile all’indirizzo http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/adult-non-hodgkins/HealthProfessional/page1/AllPages. Consultato il 31 ottobre 2014.
4. What you need to know about non-Hodgkin lymphoma. National Cancer Institute. September 2007.
5. Brown JR. Thetreatment of relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:110-8. doi: 10.1182/asheducation-2011.1.110.
6. Salles GA. Clinical Features, Prognosis and Treatment of Follicular Lymphoma. American Society of Hematology Education Program Book. 2007;2007:216-225.
7. Furman RR et al. Idelalisiband Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med.  2014;370:997-1007.
8. Gopal AK et al. PI3Kδ inhibition byidelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med. 2014;370:1008-18.
9. Gopal AK et al. Mature Follow up from a Phase 2 Study of PI3K-Delta Inhibitor Idelalisib in Patients with Double (Rituximab and Alkylating agent)-Refractory Indolent B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (LNHi). [ASH abstract 1708; Session 623; Date: December 7, 2014; Time: 17:30-19:00].
10. Sharman JP et al. Second Interim Analysis of a Phase 3 Study of Idelalisib (ZYDELIG) Plus Rituximab (R) for Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia (LLC): Efficacy Analysis in Patient Subpopulations with Del(17p) and Other Adverse Prognostic Factors. [ASH abstract 330; Session 642; Date: December 8, 2014; Time: 08:15].
11. Lannutti BJ et al. CAL-101, a p110delta selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability. Blood 2011;117:591-4.
12. FDA Press Release. FDA approves Zydelig for three types of blood cancers. July 2014. Disponibile all’indirizzo: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm406387.htm. Consultato il 31 ottobre 2014.
13. Gilead Press Release. European Commission Grants Marketing Authorization for Gilead’s Zydelig^® (Idelalisib) for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia and Follicular Lymphoma. September 2014. Disponibile all’indirizzo: http://www.gilead.com/news/press-releases/2014/9/european-commission-grants-marketing-authorization-for-gileads-zydelig-idelalisib-for-the-treatment-of-chronic-lymphocytic-leukemia-and-follicular-lymphoma Consultato il 31 ottobre 2014.