Takeda annuncia la pubblicazione su The Lancet di un’analisi post hoc di dati derivanti dallo studio EXAMINE, uno studio clinico di outcome sulla sicurezza cardiovascolare

Osaka, Giappone, 10 marzo 2015 – Takeda Pharmaceutical Company Limited (Takeda) ha annunciato che è stata pubblicata su The Lancet un’analisi post hoc di dati derivanti dallo studio EXAMINE (EXamination of CArdiovascular OutcoMes: AlogliptIN vs. Standard of CarE in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Acute Coronary Syndrome), uno studio clinico di outcome sulla sicurezza cardiovascolare (CV) condotto a livello mondiale.1,2 Un’analisi dei dati dello studio dimostra che nei pazienti con diabete di tipo 2 e recente sindrome coronarica acuta (SCA), l’inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4) alogliptin non ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca (HF) in confronto a placebo.1 In confronto a placebo (n=201, 7,5%), Alogliptin (n=201, 7,4%) non ha avuto effetto sull’endpoint esplorativo esteso post hoc composito di mortalità CV e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (HHF) (HR=1,00, IC 95%, 0,82, 1,21). In questo studio, i pazienti con storia di HF precedente alla randomizzazione hanno mostrato un rischio di HF più alto. La sub-analisi ha mostrato che il rischio dell’endpoint composito di mortalità CV e HHF non aumentava con alogliptin (n=107, 13,9%) in confronto a placebo (n=120, 15,7%) (HR=0,90, IC 95%, 0,70, 1,17). Inoltre nei pazienti senza storia di HF al basale, non si è verificato alcun aumento del rischio dell’endpoint composito di mortalità CV e HHF con alogliptin (HR=1.14 [95% CI 0.85-1.54], p=0.337), in confronto a placebo, sebbene si sia verificato in questo sottogruppo di pazienti un piccolo aumento del numero assoluto di HHF con alogliptin rispetto a placebo (0,9%).
Alogliptin è il primo DPP-4i a rendere disponibili risultati sugli outcome di sicurezza CV nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio, a causa di recente SCA.2 Le malattie cardiache e cardiovascolari (CVD) sono la causa principale di morbilità e mortalità nei pazienti con diabete di tipo 23, e sono responsabili di una percentuale compresa fra 50 e 80 per cento dei decessi delle persone con diabete.4
“I pazienti con diabete hanno un rischio significativamente più elevato di malattie cardiache o ictus ed è indispensabile che le terapie per il diabete controllino adeguatamente i livelli di glucosio senza avere impatto negativo sugli outcome cardiovascolari, quali l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e la morte
cardiaca, ” ha detto Faiez Zannad, M.D., Professor of Therapeutics and Cardiology, Institut Lorrain du Coeur
et des Vaisseaux, Centre d’Investigation Clinique Inserm, Francia. “La pubblicazione di queste analisi post
hoc di dati derivanti dallo studio EXAMINE è un’opportunità per condividere il dato che alogliptin non
aumenta il tasso composito di mortalità cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in
confronto a placebo in questa popolazione di pazienti con diabete ad alto rischio”.

Lo studio EXAMINE è stato disegnato per valutare la sicurezza CV di alogliptin, (in aggiunta alla terapia
standard) in confronto a placebo (in aggiunta alla terapia standard) nei pazienti con diabete di tipo 2 e recente
SCA.2 L’endpoint primario composito dello studio EXAMINE (mortalità CV, infarto del miocardio non
fatale e ictus non fatale) ha stabilito la non inferiorità di alogliptin in confronto a placebo in aggiunta alla
terapia standard, non mostrando aumento del rischio CV in una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2
ad alto rischio di eventi CV.
Per questo studio pubblicato su The Lancet, l’outcome HF è stato analizzato in rapporto ai quartili dei valori
di peptide natriuretico cerebrale (BNP) al basale e delle variazioni del N-Terminal proBNP (NT-proBNP) dal
basale a sei mesi.1 I pazienti nel quartile più alto di BNP al basale erano a più alto rischio di HF; comunque
Alogliptin (n=120, 17,5%) non ha determinato un aumento del rischio dell’endpoint composito di mortalità
CV e HHF rispetto a placebo (n=121, 19,4%) (HR=0,90, IC 95%, 0,70, 1,16). Coerentemente a questi
risultati, la variazione dal basale a sei mesi di NT-proBNP tra alogliptin e placebo non è stata differente, in
questo sottogruppo di pazienti e nella popolazione complessiva.
Lo studio EXAMINE
Nello studio EXAMINE sono stati randomizzati in 49 paesi 5.380 pazienti con diabete di tipo 2 con SCA nei
precedenti 15-90 giorni.2 L’endpoint primario dello studio EXAMINE di non inferiorità in confronto a
placebo in aggiunta alla terapia standard è stato raggiunto. Non è stato infatti evidenziato alcun aumento del
rischio CV in una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi CV, valutato con
l’endpoint composito di mortalità CV, infarto del miocardio non fatale e ictus non fatale. L’endpoint primario
si è verificato in percentuali simili nei gruppi trattati con alogliptin e con placebo (11,3% dei pazienti del
gruppo alogliptin vs. 11,8% dei pazienti del gruppo placebo in un periodo di follow up medio di 18 mesi; HR,
0,96).

Nel gruppo trattato con alogliptin, il 71,4% dei pazienti ha ricevuto 25 mg, il 25,7% ha ricevuto 12,5 mg e il
2,9% ha ricevuto 6,25 mg al giorno.2 Il dosaggio di alogliptin è stato aggiustato in base alla funzionalità
renale valutata mediante la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata con la formula
Modification of Diet in Renal Disease. Per valori di eGRF ≥ 60 ml/min/1,73 m2, alogliptin veniva
somministrato al dosaggio di 25 mg al giorno; per valori di eGRF < 60 ml/min/1,73 m2 e ≥ 30 ml/min/1,73
m2, alogliptin veniva somministrato al dosaggio di 12,5 mg al giorno; e, infine, per valori di eGFR < 30
ml/min/1,73 m2, i pazienti venivano trattati con un dosaggio di alogliptin pari a 6,25 mg al giorno.
L’interruzione prematura del farmaco in studio è stata simile nei gruppi con alogliptin e placebo (20,9% dei
pazienti del gruppo alogliptin vs 22,6% del gruppo placebo). La durata media di esposizione al farmaco è
stata di 533 giorni (scarto interquartile da 280 a 751 giorni). Al termine dello studio la variazione media dal
basale di HbA1c è stata di -0,33% e 0,03% nei gruppi trattati rispettivamente con alogliptin e placebo, e la
differenza della media quadratica minima di HbA1c fra alogliptin e placebo è stata -0,36% (IC 95%, -0,43,
-0,28, p<0,001). Nell’analisi dei singoli eventi dell’endpoint primario, gli hazard ratio erano coerenti con il
risultato complessivo. Gli hazard ratio per morte per tutte le cause e mortalità CV erano coerenti con
l’endpoint composito primario.
Takeda ha condotto lo studio EXAMINE in conformità con quanto previsto dalla Guida 2008 della Food and
Drug Administration (FDA) statunitense, dal titolo “Guidance for Industry: Diabetes Mellitus – Evaluating
Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes”, per tutte le nuove terapie per
il diabete di tipo 2.5
Alogliptin
Alogliptin è un DPP-4i per il trattamento del diabete di tipo 2 negli adulti in aggiunta a dieta ed esercizio
fisico. I DPP-4i rallentano l’inattivazione degli ormoni incretinici GLP-1 e GIP. Ne risulta che un numero
più elevato di incretine attive permette al pancreas di secernere insulina attraverso un meccanismo glucosio
dipendente, ottenendo così un miglior controllo glicemico.
Alogliptin è stato approvato in monoterapia e anche in combinazione a dosaggio fisso (FDC) con
pioglitazone e metformina HCl per il trattamento di adulti con diabete di tipo 2 in aggiunta a dieta ed
esercizio fisico. Queste terapie non sono indicate per il trattamento del diabete di tipo 1 o della
chetoacidosi diabetica.
Alogliptin è disponibile in molti mercati in Australia, Cina, Europa, Giappone, Messico, Sud Corea e USA.
Indicazioni
Alogliptin è indicato nei pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con diabete mellito di tipo 2 per
migliorare il controllo glicemico in combinazione ad altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa l’insulina
quando questi, unitamente a dieta ed esercizio fisico, non forniscono un adeguato controllo glicemico.
Informazioni importanti sulla sicurezza
 ALOGLIPTIN è controindicato nei pazienti con una storia di reazione di ipersensibilità grave a
farmaci contenenti alogliptin come reazioni anafilattiche, angioedema o reazioni avverse cutanee
gravi.
 Pancreatite acuta: Ci sono state segnalazioni post marketing di pancreatite acuta. Nel caso di sospetta pancreatite, sospendere immediatamente ALOGLIPTIN.
 Ipersensibilità: Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, angioedema e condizioni di dermatite esfoliativa inclusa la sindrome di Stevens-Johnson sono state osservate con gli inibitori DPP-4. Negli studi clinici di alogliptin, le reazioni anafilattiche sono state riportate con una bassa incidenza.
 Effetti epatici: Sono state riportate segnalazioni di insufficienza epatica a volte fatale. Non è da escludere la causalità. Si raccomanda un esame del fegato al basale. In caso di lesione epatica, interrompere immediatamente ALOGLIPTIN e valutare la possibile causa, quindi trattare la causa se possibile fino a risoluzione o stabilizzazione. Non ricominciare ad assumere ALOGLIPTIN in caso di conferma di lesione epatica e in caso di assenza di eziologia alternativa.
 Insufficienza cardiaca: L’esperienza in studi clinici su ALOGLIPTIN in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia delle classi funzionali III e IV della New York Heart Association (NYHA) è limitata e l’uso in questi pazienti deve avvenire con cautela.
 Ipoglicemia: Insulina e secretagoghi dell’insulina causano ipoglicemia. Può essere richiesto un dosaggio inferiore di insulina o secretagoghi dell’insulina per minimizzare il rischio quando usato in combinazione con ALOGLIPTIN.

 Reazioni avverse più comuni: studi clinici controllati aggregati di fase 3 (frequenza ≥1/10) con ALOGLIPTIN: Infezione delle alte vie respiratorie, nasofaringite, cefalea, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, prurito e rash.
Si prega di fare riferimento alle informazioni relative alla prescrizione locale di ALOGLIPTIN.
L’area diabetologia di Takeda
L’eredità di Takeda in diabetologia include contributi significativi alla scoperta e al dialogo scientifico, a cominciare dalla scoperta del tiazolidinedione (TZD) pioglitazone, fino ai più recenti sviluppi di alogliptin e le combinazioni a dosaggio fisso (FDC) di alogliptin e pioglitazone e alogliptin e metformina HCl. Il portfolio dell’azienda in diabetologia, forte e diversificato, e le cure disponibili segnano una pietra miliare importante nell’impegno incessante di Takeda nel migliorare le cure per il paziente e nell’aiutare a soddisfare i bisogni dell’individuo di questa crescente popolazione di pazienti.
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Con sede a Osaka, in Giappone, Takeda è un’azienda globale impegnata nel settore della ricerca specializzata nei prodotti farmaceutici. In qualità di più grande azienda farmaceutica giapponese e leader mondiale nel settore, Takeda è impegnata a migliorare le condizioni di salute dei pazienti di tutto il mondo attraverso l’innovazione in campo medico.