Fibrosi Polmonare Idiopatica: nuovi dati confermano l’efficacia e la sicurezza di nintedanib* come terapia oltre le 52 settimane, in sottogruppi distinti di pazienti

• Nello studio clinico  TOMORROW,  nintedanib* ha rallentato la progressione della malattia fino a 76 settimane; 

• La terapia di lungo termine con nintedanib*, nello studio di prosecuzione INPULSIS®-ON, ne conferma il profilo di sicurezza e tollerabilità a 33 mesi;

• Analisi combinate confermano l’efficacia di nintedanib* in pazienti con IPF in fase precoce (capacità vitale forzata  o FVC >90% del predetto, al basale);

• Nintedanib* è la prima terapia mirata per la IPF a dimostrarsi efficace in maniera consistente in due studi clinici di Fase III, con identico disegno. Le analisi combinate e di lungo termine confermano e rafforzano il valore di questa terapia per i pazienti con IPF.

Ingelheim, Germania, 18 maggio, 2015 – Boehringer Ingelheim ha annunciato nuovi dati di analisi su nintedanib*, che ne rafforzano il valore di terapia efficace, sicura e  tollerata in una vasta tipologia di pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Questi risultati sono stati presentati in occasione del Congresso Internazionale  dell’American Thoracic Society (ATS) 2015 di Denver.

La fibrosi polmonare idiopatica è una malattia polmonare invalidante e con esito infausto, con una sopravvivenza mediana di 2–3 anni dal momento della diagnosi.[1] La malattia  è caratterizzata dalla progressiva formazione di tessuto cicatriziale a livello polmonare, con conseguente continuo ed irreversibile deterioramento della funzionalità polmonare e della capacità respiratoria.[2]

“Poiché la fibrosi polmonare idiopatica è una patologia respiratoria progressiva che mette a rischio la vita di chi ne è colpito, i pazienti necessitano di una terapia per tutta la vita. E’ importante valutare e continuare a monitorare l’efficacia e la sicurezza di nintedanib* in questi pazienti” – ha dichiarato Bruno Crestani, Professore di Pneumologia e Vice Rettore per la Ricerca presso la Facoltà di Medicina dell’Università Diderot di Parigi – “Questi dati rafforzano le evidenze che confermano l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del farmaco e aumentano le nostre conoscenze sul trattamento di questa complessa patologia”.

All’ ATS 2015 sono state presentate nuove analisi sul trattamento di lungo termine con  nintedanib* nello studio clinico di Fase II TOMORROW (NCT01170065; abstract A1019)[3]. Dopo 52 settimane di trattamento nella fase con controllo a placebo (periodo 1), ai pazienti è stata offerta la possibilità di continuare la terapia in cieco (periodo 2), sino al completamento delle 52 settimane di trattamento da parte degli ultimi pazienti.

Nel complesso, le analisi condotte su entrambi i periodi dimostrano quanto segue:

• la variazione media osservata nel declino della capacità vitale forzata (FVC), ovvero il volume massimo d’aria espirata dopo la massima inspirazione (una misura della progressione dell’IPF) è stata inferiore, in maniera consistente, nel gruppo in terapia con nintedanib* 150 mg 2 volte/die, rispetto al gruppo di confronto (-3,1% contro -6,3% dal basale alla settimana 76);

• La percentuale dei pazienti che ha avuto almeno una  grave riacutizzazione della IPF (un peggioramento grave e improvviso della malattia) è stata inferiore nel gruppo in terapia con nintedanib* 150 mg 2 volte/die, rispetto al gruppo di confronto (4,7% contro 19,5% dei pazienti); 

• La sicurezza e la tollerabilità di nintedanib 150 mg 2 volte/die sono state simili nei periodi 1 e 2.

La fibrosi polmonare idiopatica colpisce 14-43 persone ogni 100.000[4],[5] nel mondo, più comunemente soggetti con più di 50 anni.[6]

Il Dottor Martin Kolb, Direttore della Divisione di Medicina Respiratoria dell’Università McMaster, Canada, ha così commentato: “i risultati  unici delle analisi post-hoc di sottogruppo dei dati aggregati degli studi clinici INPULSIS® dimostrano un effetto omogeneo di nintedanib* su pazienti con diversi gradi di compromissione della funzionalità respiratoria e con diversi  risultati in fase di diagnostica per immagini effettuata al basale (pazienti con assenza di aree a nido d’ape- honeycombing e per i quali la biopsia polmonare non conferma la diagnosi, o pazienti con aree a nido d’ape honeycombing e/o conferma della diagnosi alla biopsia). I risultati presentati mettono in luce l’importanza di individuare precocemente la malattia e di trattare tempestivamente i pazienti con IPF. Inoltre, i dati presentati al congresso si riferiscono ad un’ampia tipologia di pazienti, che è rappresentativa dei soggetti che ci troviamo a trattare nella pratica clinica”.

In un’analisi post-hoc degli studi clinici INPULSIS® (NCT01335464 e NCT01335477; abstract A1021),[7] nintedanib*ha dimostrato di ridurre in maniera consistente il tasso annuo di declino della FVC, che rileva, appunto, la progressione della malattia, indipendentemente dai diversi gradi di compromissione della funzionalità polmonare dei pazienti (ovvero FVC > 90% del predetto o ≤ 90% del predetto). I pazienti con patologia in fase iniziale hanno tratto beneficio dalla terapia con  nintedanib* in modo simile, rispetto a coloro che presentavano una patologia più avanzata.

Potete scaricare qui gli abstract presentati congresso, cercandoli sulla base del loro numero identificativo.

Al congresso sono stati presentati due ulteriori abstract relativi a:

• Un’analisi della prosecuzione in aperto degli studi  di Fase III INPULSIS® nello studio  INPULSIS®-ON (NCT01619085; abstract A1020)[8], che ha confermato il profilo di sicurezza e tollerabilità di nintedanib* in pazienti che lo hanno assunto per un periodo sino a 33 mesi;

• Un’analisi post-hoc degli studi clinici INPULSIS (NCT01335464 e NCT01335477; abstract A1022)[9], che ha dimostrato che  nintedanib* riduce in maniera consistente il tasso annuo di declino della FVC (misura della progressione della malattia), in pazienti con diversi risultati radiologici al basale, purchè   rispondenti ai criteri definiti sulla diagnosi della patologia per la partecipazione allo studio.

Gli studi clinici di Fase III  INPULSIS® su nintedanib*

Questi studi clinicirandomizzati, in doppio cieco, con gruppo di controllo a placebo e della durata di 52 settimane, hanno coinvolto 1.066 pazienti in 24 Paesi e hanno valutato l’effetto di nintedanib*, 150 mg due volte/die, per os,  sul tasso annuo di declino della capacità vitale forzata (FVC), in pazienti con IPF. Gli studi hanno avuto identico disegno, criteri di inclusione, endpoint e dosaggio corrispondenti.[10],[11]L’endpoint primario è stato il tasso annuo di declino della FVC (espressa in mL) su 52 settimane. I principali endpoint secondari sono stati: la variazione rispetto al basale della qualità di vita correlata allo stato di salute, valutata con il Saint-George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), e tempo intercorso sino alla comparsa della prima grave riacutizzazione della malattia .

“Questi dati rafforzano le evidenze che confermano l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di nintedanib* e aumentano le nostre conoscenze sul trattamento di questa complessa patologia”.

– Professor Bruno Crestani, Professore di Pneumologia e Vice Rettore per la Ricerca della Facoltà di Medicina dell’Università Diderot di Parigi, Francia

Principali risultati:

• Nintedanib* ha rallentato la progressione della fibrosi polmonare idiopatica, riducendo del 50% il declino annuo della funzionalità polmonare rispetto a placebo;

• Nintedanib* ha significativamente ridotto del 68% il rischio di  riacutizzazioni giudicate gravi‡  in un set di dati aggregati;

• C’è stato un significativo beneficio con nintedanib* rispetto a placebo nel punteggio totale SGRQ in INPULSIS®-2, ma nessuna differenza significativa fra i gruppi in INPULSIS®-1.

In entrambi gli studi INPULSIS®, gli eventi avversi più comuni sono stati di natura gastrointestinale, di grado lieve o moderato, generalmente gestibili e, raramente, hanno comportato l’interruzione del trattamento.11 La percentuale di pazienti con eventi avversi gravi è stata simile in tutti i gruppi.11 L’evento avverso più frequente nei gruppi in terapia con nintedanib* è stata la diarrea, riferita nel 62% contro il 19%   (INPULSIS®-1) e nel 63%, contro il 18% (INPULSIS®-2) dei pazienti rispettivamente nei gruppi nintedanib* e placebo. Meno del 5% dei pazienti nei gruppi in terapia con nintedanib* in INPULSIS®-1 e INPULSIS®-2 ha interrotto il trattamento per questa ragione.

Studio di estensione in aperto INPULSIS®-ON

I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 52 settimane ed il periodo di follow up di  4 settimane nei trial INPULSIS® sono stati invitati a continuare il trattamento con nintedanib* in aperto come estensione di studio, per valutarne la sicurezza e la tollerabilità di lungo termine. Lo studio clinico INPULSIS®-ON (Identificativo studio clinicaltrial.gov NCT01619085) comprende 734 pazienti ed è attualmente in corso. 

Lo studio TOMORROW

TOMORROW è stato uno studio di fase II randomizzato, in doppio cieco, con gruppo di controllo a placebo della durata di 12 mesi, condotto in 92 centri di 25 Paesi,[12] che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di nintedanib* per via orale, a quattro dosaggi, in 432 pazienti con diagnosi di Fibrosi Polmonare Idiopatica (IPF), secondo i criteri indicati dall’American Thoracic Society (ATS) e dall’EuropeanRespiratory Society (ERS).12

L’endpoint primario dello studio TOMORROW è stato il tasso annuo di declino della Capacità Vitale Forzata (FVC).12 Gli endpoint secondari hanno compreso riacutizzazioni gravi della IPF, qualità della vita, valutata con il St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ), e capacità respiratoria complessiva.12Nei pazienti trattati con nintedanib* 150 mg due volte/die, la FVC è diminuita di 60 millilitri l’anno rispetto a 190 millilitri l’anno nei pazienti che hanno ricevuto placebo, una riduzione di funzionalità polmonare che è stata inferiore del 68,4% con nintedanib*.12 Questo dosaggio ha portato anche ad una minor incidenza di riacutizzazioni gravi rispetto a placebo (2,4 contro 15,7 ogni 100 anni-paziente; p=0,02)12 e al mantenimento di una miglior qualità di vita  rispetto a placebo,  rilevata mediante  SGRQ .

Nel gruppo trattato con nintedanib* 150 mg due volte/die gli effetti collaterali gastrointestinali sono risultati comuni, ma nella maggioranza dei casi, sono stati di grado lieve o moderato.12 Gli eventi avversi gravi si sono verificati con frequenza simile nei gruppi trattati con placebo e in terapia con il farmaco, ma nel gruppo in terapia con il farmaco, al dosaggio di 150 mg due volte/die, sono stati numericamente inferiori.

Nintedanib*

Nintedanib* è un inibitore di tirosin-chinasi a piccola molecola, sviluppato da Boehringer Ingelheim come terapia della fibrosi polmonare idiopatica (IPF).11 Nintedanib*, una capsula due volte al giorno, rallenta la progressione della malattia, riducendo il declino annuo della funzionalità polmonare del 50% in una vasta gamma di pazienti affetti da IPF,11 tra cui soggetti con malattia in fase precoce (FVC >90% del predetto), fibrosi limitata (assenza di ispessimento interstiziale a nido d’ape) alla TAC toracica ad alta risoluzione (HRCT) e pazienti con enfisema.11 Solo nintedanib*  riduce le riacutizzazioni giudicate acute‡ del 68%.11 Questo può essere fondamentale in quanto circa il 50% dei pazienti ricoverati per una grave riacutizzazione della IPF decede durante il ricovero.[13] Gli effetti collaterali di nintedanib* possono essere efficacemente gestiti nella maggior parte dei pazienti.11

Nintedanib* ha come bersaglio i recettori del fattore di crescita che hanno dimostrato di essere coinvolti nella patogenesi della fibrosi polmonare, soprattutto il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR), il recettore del fattore di crescita fibroblastico (FGFR) e il recettore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR).11,[14],[15] Bloccando queste vie di passaggio dei segnali coinvolte nei processi fibrotici,  si ritiene che nintedanib* rallenti il declino della funzionalità polmonare e la progressione della fibrosi polmonare idiopatica.11,15,[16]

• La Commissione Europea ha approvato nintedanib* per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF)  il 15 gennaio 2015, a seguito della sua valutazione con procedura accelerata e del parere positivo espresso dal CHMP il 20 novembre 2014;

• la FDA ha approvato nintedanib* per il trattamento della IPF il 15 ottobre  2014;

• il 21 novembre 2014, la Commissione Europea ha inoltre  concesso l’autorizzazione alla commercializzazione nella UE a nintedanib*  come terapia oncologia in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) a istologia adenocarcinoma, localmente avanzato, metastatico o localmente ricorrente, dopo chemioterapia di prima linea.

La Fibrosi Polmonare Idiopatica

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una patologia polmonare  progressiva cronica, gravemente invalidante, con prognosi infausta, per la quale esistono limitate opzioni terapeutiche.1 La IPF colpisce tra 14-43 persone ogni 100.000 soggetti nel mondo,4,5 ed è caratterizzata da formazione progressiva di tessuto cicatriziale a livello polmonare – ovvero fibrosi1 – con conseguente perdita di funzionalità respiratoria  nel tempo.15,[17] Con il passare del tempo, il tessuto cicatriziale si accumula e ispessisce e i polmoni perdono la capacità di assumere ossigeno, di metterlo in circolo e di trasmetterlo quindi, in modo sufficiente, agli organi vitali.2 Pertanto , chi soffre di IPF, ha dispnea, tosse secca e spesso difficoltà a svolgere le normali attività quotidiane.[18] Le riacutizzazioni gravi della IPF sono rapidi  peggioramenti dei sintomi nell’arco di giorni o settimane. Questi eventi si possono verificare in qualsiasi momento del decorso della malattia, persino ai suoi esordi e tutti i pazienti con IPF sono a rischio di gravi riacutizzazioni della malattia.13

Boehringer Ingelheim

Il Gruppo Boehringer Ingelheim è una delle prime 20 aziende farmaceutiche del mondo. Il gruppo ha sede a Ingelheim, Germania, e opera a livello globale con 146 affiliate e più di 47.700 collaboratori . Fondata nel 1885, l’azienda a proprietà familiare si dedica a ricerca, sviluppo, produzione e commercializzazione di prodotti innovativi dall’elevato valore terapeutico nel campo della medicina e della veterinaria. 

Operare in maniera socialmente responsabile è un punto centrale della cultura e dell’impegno di Boehringer Ingelheim. La partecipazione a progetti sociali in tutto il mondo, quali ad esempio l’iniziativa “Making more Health”, e l’attenzione per i propri dipendenti sono parte di questo impegno di responsabilità sociale, così come lo sono il rispetto, le pari opportunità e la conciliazione dei tempi di lavoro e della famiglia che costituiscono le fondamenta della mutua collaborazione fra l’azienda e i suoi dipendenti, e l’attenzione all’ambiente, alla sua tutela e sostenibilità, che sono sottese in ogni attività che Boehringer Ingelheim intraprende.

Nel 2014, Boehringer Ingelheim ha registrato un fatturato netto di circa  13,3 miliardi di euro e investimenti in ricerca e sviluppo pari al 19,9% del suo fatturato netto.